朱孝娟，王文琪，章 潛

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院中醫(yī)經(jīng)典科，浙江杭州 310009）

惡性腫瘤目前已成為嚴(yán)重影響人類(lèi)生存的疾病，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，化療仍是主要的治療方式[1]。手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）也被稱(chēng)為掌趾感覺(jué)喪失性紅斑綜合征，臨床多表現(xiàn)為手足部感覺(jué)異常，皮膚腫脹、脫屑、紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)水皰、局部潰瘍，影響患者正常生活。目前臨床上并無(wú)統(tǒng)一的防治措施標(biāo)準(zhǔn)，多以保持受累皮膚濕潤(rùn)、減少手足部機(jī)械壓傷為主要治療原則[2]。HFS是卡培他濱最常見(jiàn)的劑量累積性毒副反應(yīng)，國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，HFS的發(fā)生率為46%～68%[3]，且重度手足綜合征的發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響了化療的療效及患者的生活質(zhì)量。因此，尋找療效可靠、不良反應(yīng)小且價(jià)格低廉、容易被患者接受的治療HFS的方法具有重要意義。針灸是我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)不可或缺的一部分，具有扶助正氣、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽(yáng)、瀉實(shí)的功效。通過(guò)對(duì)穴位刺激調(diào)節(jié)機(jī)體功能、祛邪扶正，針灸療法用于腫瘤治療已獲得國(guó)內(nèi)外的高度關(guān)注[4]，目前臨床上已開(kāi)展大量關(guān)于針灸防治抗腫瘤治療后出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的研究。本研究觀察針灸聯(lián)合尿素乳膏治療卡培他濱化療后HFS的療效，以期為針灸改善HFS癥狀提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3月至2020年3月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的60例接受卡培他濱化療后HFS的直腸癌患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組患者中男性13例，女性17例；年齡45～80歲，平均年齡（62.29±7.50）歲；病程 9～20個(gè)月，平均病程（13.85±4.17）個(gè)月。對(duì)照組患者中男性16例，女性14例；年齡44～79歲，平均年齡（61.25±8.48）歲；病程 10～19個(gè)月，平均病程（13.25±3.86）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中醫(yī)肛腸科常見(jiàn)病診療指南》[5]中直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；②年齡18～80歲；③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；④Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）[6]＞60分；⑤無(wú)嚴(yán)重臟器功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在接受可能引起神經(jīng)毒性的其他非化療藥物治療的患者；②伴有未控制的感染和代謝病患者；③原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；④孕婦或哺乳期患者；⑤有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；⑥有糖尿病并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；精神疾病患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①由于各種原因本觀察療程未結(jié)束即退出觀察的病例；②因臨床資料不完整，影響有效性和安全性判斷者；③觀察過(guò)程中，受試者依從性差，未按要求用藥、扎針者；④觀察過(guò)程中自行退出者；⑤觀察過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件、腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)并發(fā)癥，經(jīng)評(píng)估后無(wú)法繼續(xù)觀察，并將計(jì)入不良反應(yīng)；⑥非規(guī)定范圍內(nèi)用藥，使用對(duì)觀察結(jié)果影響較大的藥物，影響本觀察有效性和安全性判定者。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用尿素乳膏（浙江康恩貝制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33022010，規(guī)格：30 g/支）涂抹于手足患處，5 g/次，1次/d，觀察周期為兩周。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用針灸百會(huì)、合谷、外關(guān)、足三里及阿是穴等穴位，特別虛弱的患者另選取太溪、三陰交及陽(yáng)陵泉?；颊呷⊙雠P位，用75%乙醇常規(guī)消毒穴位處。采用無(wú)菌針灸針（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，蘇械注準(zhǔn)20162270970，規(guī)格：0.25 mm×40 mm）進(jìn)行治療。百會(huì)穴采取斜刺入針，淺刺，使局部酸脹；外關(guān)和合谷穴采取針尖傾斜于手掌，刺入0.2至0.3寸，使疼痛和膨脹的針刺感覺(jué)傳遞到手掌；足三里采取垂直入針，刺入1至1.5寸，行補(bǔ)法，隨經(jīng)絡(luò)運(yùn)行方向順時(shí)針行針，以確保得氣和針刺感應(yīng)沿著脛骨的內(nèi)側(cè)向大腿傳遞，其次，用按壓手法按壓穴位的上部，逆時(shí)針提插以確保針刺感向下分散到腳趾；阿是穴指的是手和腳上最敏感點(diǎn)，將針垂直刺入0.1～0.2 cm，得氣后，將針提起并快速推動(dòng)并以小幅度振動(dòng)2 min，力度稍強(qiáng)，以確保針刺部位出現(xiàn)疼痛、麻木、沉重或膨脹等感覺(jué)。治療過(guò)程中每個(gè)穴位均留針 30 min，行針1次，1 次/d，連續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者治療前后HFS分級(jí)情況。HFS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）制定的抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[7]。0級(jí)：無(wú)相關(guān)反應(yīng)；1級(jí)：輕微皮膚改變或皮炎（如紅斑、脫屑）伴感覺(jué)異常（如麻木感、針刺感、燒灼感），但不影響日?；顒?dòng)；2級(jí)：皮膚改變伴有疼痛，輕度影響日常活動(dòng)，皮膚表面完整；3級(jí)：潰瘍性皮炎或皮膚改變，伴有劇烈疼痛，嚴(yán)重影響日常生活，明顯組織破壞（如脫屑、水泡、出血、水腫）。②比較兩組患者治療前后KPS評(píng)分情況。參照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。改善：治療后KPS評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分增加或減少＜10分；惡化：治療KPS評(píng)分減少≥10分。③比較兩組患者臨床療效。HFS療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，治愈（CR）：治療后與治療前相比，等級(jí)降至0級(jí)；有效（PR）：治療后與治療前相比，等級(jí)下降≥1級(jí)；無(wú)效：癥狀、體征均無(wú)明顯改善或癥狀較治療前有改善但體征無(wú)改善[8]?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

表1 KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者HFS分級(jí)情況比較治療前兩組患者HFS分級(jí)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療兩周后，觀察組患者HFS分級(jí)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者HFS分級(jí)情況比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較治療前兩組患者KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者KPS評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。KPS：Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 30 87.02±5.48 90.00±3.61*對(duì)照組 30 86.90±5.37 88.45±4.51*t值 0.360 11.830 P值 0.716 0.018

2.3 兩組患者臨床療效比較觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

3 討論

HFS是卡培他濱最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，也是中止化療的主要原因之一[9]。HFS初起表現(xiàn)為手掌和腳掌感覺(jué)遲鈍、麻木，隨后可引起刺痛和灼痛，同時(shí)局部可出現(xiàn)紅斑和水腫，病變大多位于手指和足趾遠(yuǎn)端脂肪墊外側(cè)，或伴隨指甲改變。局部紅斑可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樗?，進(jìn)而脫屑、潰瘍、糜爛。反復(fù)發(fā)作的HFS可出現(xiàn)類(lèi)似角化病樣皮膚改變，如掌趾角質(zhì)層肥厚等[10]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)兩周治療后，針灸聯(lián)合尿素乳膏治療可改善患者HFS分級(jí)，提高生活質(zhì)量。

大多數(shù)HFS的發(fā)生均與氟尿嘧啶類(lèi)化療有關(guān)[11]。由于卡培他濱的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生較少，臨床應(yīng)用相對(duì)安全，患者獲益較大，應(yīng)用范圍最廣。但并不是絕對(duì)無(wú)任何不良反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I導(dǎo)致HFS的發(fā)生機(jī)制尚無(wú)定論，目前有以下幾種假說(shuō)：手足血管炎性反應(yīng)、小汗腺代謝異常、機(jī)械壓力對(duì)局部小血管損傷等[12]。對(duì)于HFS的治療，目前亦無(wú)療效確切的對(duì)癥措施，多為臨床對(duì)癥處理：對(duì)于1級(jí)HFS的患者，平時(shí)應(yīng)注意避免鞋子過(guò)緊、溫度過(guò)高、機(jī)械壓力壓迫，同時(shí)可予適當(dāng)冷敷或冷浴；2級(jí)HFS的患者，需延時(shí)給予化療藥物，直至恢復(fù)至0～1級(jí)，可考慮化療藥物予以減量或口服塞來(lái)昔布、地塞米松等；對(duì)于3級(jí)HFS的患者，化療藥亦應(yīng)延時(shí)給藥，直至恢復(fù)至0～1級(jí)，以后減量1/4，同時(shí)應(yīng)用2級(jí)HFS所采用的防治措施[13-14]。

HFS雖較少危及生命，但其癥狀會(huì)顯著損害個(gè)人的生活質(zhì)量甚至中斷治療過(guò)程，因此，亟需找到一種有效的治療方法來(lái)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)卡培他濱相關(guān)的HFS。中醫(yī)在治療手足綜合征方面經(jīng)驗(yàn)豐富，無(wú)論是內(nèi)治還是外治均取得良好的效果，并且因具有使用安全、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)而被更多患者接受，尤其是中醫(yī)外治法，可直達(dá)病所。其中，針灸療法因其安全無(wú)毒、方便經(jīng)濟(jì)、療效確切等鮮明特色越來(lái)越受到關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，HFS屬“痹證”范疇，其主要的病機(jī)特點(diǎn)可歸納為內(nèi)虛外實(shí)、本虛標(biāo)實(shí)，取穴以行氣通絡(luò)、補(bǔ)益脾腎為主。本研究選用穴位處方，基于以下考慮：百會(huì)穴位于巔頂，是督脈要穴，被稱(chēng)為“三陽(yáng)五會(huì)”，百會(huì)穴位于頭頂，其下即為腦，頭為諸陽(yáng)之會(huì)，百脈之宗，是全身經(jīng)脈之氣匯聚之處，能協(xié)調(diào)全身之陰陽(yáng)平衡[15]。脾胃是后天之本，氣血生化之源，足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)之下合穴，胃經(jīng)為多氣多血之經(jīng)，故針灸此穴可調(diào)理脾胃、補(bǔ)臟腑之虛，且能調(diào)氣活血、通經(jīng)活絡(luò)。三陰交是足厥陰肝經(jīng)、足太陰脾、足少陰腎三條陰經(jīng)交匯的穴位，脾腎為先后天之本，可相互促進(jìn)，故三陰交能調(diào)補(bǔ)脾腎、安神定志，疏經(jīng)通絡(luò)。合谷為手陽(yáng)明大腸原穴，四總穴之一，針刺合谷，可疏導(dǎo)氣機(jī)，氣行則經(jīng)絡(luò)通暢，取合谷可行氣通絡(luò)之功。外關(guān)穴屬少陽(yáng)經(jīng)穴，手足少陽(yáng)經(jīng)脈經(jīng)氣相通，足少陽(yáng)經(jīng)循行經(jīng)過(guò)脅肋部，止于足趾，故外關(guān)可用來(lái)治手足疼痛，《八脈圖并治癥穴》中記載“足痛不能步行”可選用外關(guān)[16-17]。選穴共行補(bǔ)脾益腎，行氣通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果證實(shí)，治療后兩組患者 KPS 評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，提示針灸聯(lián)合尿素乳膏治療卡培他濱化療后HFS的直腸癌患者效果較好，可改善患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量。但由于經(jīng)費(fèi)、時(shí)間、臨床可行性等方面的限制，本研究尚存在以下不足之處：臨床樣本量較小，資料有限，影響了觀察結(jié)果的準(zhǔn)確性；研究觀察周期較短，未進(jìn)行隨訪，遠(yuǎn)期效果未能評(píng)價(jià)；入組患者化療方案未能做到完全統(tǒng)一，也會(huì)一定程度上影響療效的判定。因此，在今后的相關(guān)研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察周期，設(shè)計(jì)更嚴(yán)格可行的對(duì)照觀察，從而為臨床提供更高級(jí)別的循證依據(jù)。