鄧燕紅，李佳，夏延哲，陳杰

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510510；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510080)

頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗菌譜廣，臨床廣泛用于治療產(chǎn)酶敏感細(xì)菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、腹腔、膽道、皮膚和軟組織、骨關(guān)節(jié)等感染。常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有變態(tài)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、二重感染等，國(guó)內(nèi)外關(guān)于頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道較多[1-4]，均未達(dá)到嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞數(shù)<0.1×109·L-1)，且停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，使用或不使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)，患者的中性粒細(xì)胞數(shù)在約1周均能緩慢恢復(fù)。筆者通過(guò)對(duì)1例頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的鑒別及處理，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男，64歲，身高160 cm，體質(zhì)量54 kg。1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上腹脹痛，疼痛不劇烈，伴納差，無(wú)伴惡心、嘔吐，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，未予重視，而后出現(xiàn)全身皮膚、鞏膜黃染，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，CT提示膽總管下段梗阻，膽道擴(kuò)張。2021年1月5日磁共振(MR)檢查提示：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽總管中下段結(jié)節(jié)至膽道梗阻，膽囊擴(kuò)大；考慮壺腹部腫瘤可能性大。實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素261.2 μmol·L-1，直接膽紅素175.3 μmol·L-1，間接膽紅素85.9 μmol·L-1，腫瘤抗原199(CA199)360 U·mL-1。2021年1月6日經(jīng)皮肝穿刺膽道引流置管，行抗感染、護(hù)肝等對(duì)癥治療后癥狀稍好轉(zhuǎn)，仍有少許上腹脹痛、納差。為求進(jìn)一步治療，2021年1月8日轉(zhuǎn)入中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院膽胰外科。既往史：無(wú)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，否認(rèn)家族遺傳病病史。入院體檢：體溫36.8 ℃，心率78次·min-1，呼吸15次·min-1，血壓128/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清晰，腹部叩診呈鼓音，右上腹有壓痛，無(wú)反跳痛。全身皮膚、鞏膜輕度黃染，膽道引流管引流通暢。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)14.41×109·L-1，中性粒細(xì)胞10.58×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例73.4%，紅細(xì)胞(RBC)5.52×1012·L-1，血小板(PLT)341×109·L-1。入院診斷：①膽管癌？②經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后，完善相關(guān)檢查，2021年1月20日病理結(jié)果顯示壺腹部腫瘤，擇期手術(shù)。2021年1月27日(入院第20天)全麻下行“機(jī)器人輔助胰十二指腸切除術(shù)+膽囊切除術(shù)”，術(shù)程順利，手術(shù)時(shí)間7 h，術(shù)中出血約50 mL，尿量約120 mL，放置引流管2條，術(shù)后循環(huán)不穩(wěn)定，帶氣管插管轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)治療。

入ICU后，患者麻醉未醒，氣管插管輔助呼吸，使用去甲腎上腺素0.4 μg·kg-1·min-1維持血壓和連續(xù)腎臟替代治療。先后給予卡泊芬凈(2021年1月25日—2月22日)、替加環(huán)素(2021年1月28日—2月13日)、美羅培南(2021年1月28日—2月19日)、利奈唑胺(2021年2月14—20日)抗感染治療，合并使用奧曲肽(2021年1月29日—2月18日)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸(2021年1月28日—2月23日)、多烯磷脂酰膽堿(2021年1月23日—2月10日)、氨溴索(2021年2月8—23日)、艾司奧美拉唑(2021年2月1—20日)、布地奈德霧化混懸液和特布他林霧化液(2021年1月31日—2月18日)抑酸、抑酶、護(hù)肝、呼吸道管理等對(duì)癥治療，并充分引流后，患者體溫、循環(huán)、器官功能趨于穩(wěn)定，于2021年1月30日(入院第23天)停用去甲腎上腺素，2021年1月31日(入院第24天)停用呼吸機(jī)，2021年2月18日(入院第42天)停用連續(xù)腎臟替代治療，2021年2月19日(入院第43天)轉(zhuǎn)回膽胰外科繼續(xù)治療。

轉(zhuǎn)入膽胰外科后，患者WBC 8.68×109·L-1，中性粒細(xì)胞6.93×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例79.8%，RBC 2.84×1012·L-1，PLT 134×109·L-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.51 μg·L-1、C-反應(yīng)蛋白(CRP)12.5 mg·L-1，2021年2月20日(入院第44天)引流液培養(yǎng)為嗜麥芽窄食單胞菌，對(duì)左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、米諾環(huán)素敏感，將美羅培南(1 g，q8h)更改為頭孢哌酮/舒巴坦鈉(2：1)(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：3 g/瓶，批號(hào)：DN7071)靜脈滴注(3 g，q8h，2月20—23日)。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見(jiàn)表1。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉第4天，2021年2月23日(入院第47天)患者WBC 2.50×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.37×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例14.8%，RBC 2.52×1012·L-1，PLT 133×109·L-1。臨床醫(yī)生請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，分析患者中性粒細(xì)胞減少的原因及抗感染治療方案調(diào)整。此時(shí)患者使用藥物有替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、氨溴索、丁二磺酸腺苷蛋氨酸。臨床藥師綜合分析患者病情、用藥情況、病原菌及其藥敏，考慮患者中性粒細(xì)胞缺乏很可能是頭孢哌酮/舒巴坦鈉所導(dǎo)致，建議停用并更改為左氧氟沙星(0.5 g，qd，2021年2月24—26日)和替加環(huán)素(50 mg，q12 h，2021年2月21日—3月19日)靜脈滴注，抗嗜麥芽窄食單胞菌和覆蓋腹腔感染中常見(jiàn)病原菌，并給予G-CSF(300 μg，qd，2021年2月23—26日)升白細(xì)胞治療，注意密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝功能及感染指標(biāo)的變化，臨床醫(yī)生采用臨床藥師的建議。

表1 患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉前后血常規(guī)、感染指標(biāo)、肝功能、腎功能變化情況

停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉第3天(2021年2月26日，入院第50天)患者中性粒細(xì)胞0.05×109·L-1，但無(wú)發(fā)熱、咽痛、肝脾大、黃疸、出血等。此時(shí)骨髓涂片結(jié)果顯示：骨髓增生活躍，粒系比例減少，嗜酸性粒細(xì)胞比例增高，紅系比例增高，可見(jiàn)組織細(xì)胞及噬血現(xiàn)象，見(jiàn)1%分類不明細(xì)胞，巨核細(xì)胞和血小板無(wú)減少。臨床醫(yī)生再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診分析患者持續(xù)粒細(xì)胞缺乏的原因?；颊弋?dāng)前使用藥物有替加環(huán)素、左氧氟沙星、卡泊芬凈、G-CSF。臨床藥師查閱相關(guān)資料，并結(jié)合血液科的會(huì)診建議，建議使用靜脈注射用人免疫球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1，2021年2月26—27日)治療，2 d后患者中性粒細(xì)胞迅速上升，WBC 19.63×109·L-1，中性粒細(xì)胞15.80×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例80.5%，RBC 2.52×1012·L-1，PLT 130×109·L-1。因G-CSF治療4 d患者仍粒細(xì)胞缺乏，入院第50天晚上臨床醫(yī)生臨時(shí)加用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)3 mg，qd(2021年2月26日)，升白細(xì)胞治療，臨床藥師審方發(fā)現(xiàn)時(shí)患者已經(jīng)用藥，由于PEG-rhG-CSF為長(zhǎng)效升白細(xì)胞藥物，因此囑臨床停用短效G-CSF，并密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)，肝、腎、凝血功能和是否有身體不適。后期觀察患者除了白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞值偏高外，沒(méi)有其他特殊不適。經(jīng)后續(xù)治療患者生命體征平穩(wěn)、各項(xiàng)器官功能趨于正常，于2021年3月26日(入院第78天)出院，并囑定期復(fù)診。

3 討論

3.1患者中性粒細(xì)胞缺乏與藥物的相關(guān)性分析 與中性粒細(xì)胞缺乏有時(shí)間相關(guān)性的抗菌藥物有卡泊芬凈、利奈唑胺、美羅培南、替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉，合并用藥有奧曲肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、氨溴索、艾司奧美拉唑、布地奈德霧化混懸液和特布他林霧化液。查閱說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)資料，卡泊芬凈、替加環(huán)素和合并用藥物均無(wú)中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道，且這些藥物已使用較長(zhǎng)時(shí)間，使用期間中性粒細(xì)胞均正常，因此可排除。利奈唑胺說(shuō)明書(shū)記載有紅細(xì)胞減少、血小板/白細(xì)胞減少，文獻(xiàn)資料也有相關(guān)報(bào)道[5]。但患者使用利奈唑胺7 d內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)正常且較前上升，利奈唑胺停藥后第3天才發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，且后期再次使用利奈唑胺期間中性粒細(xì)胞正常，故排除利奈唑胺。美羅培南說(shuō)明書(shū)有粒細(xì)胞缺乏的記載，文獻(xiàn)[6-7]也有報(bào)道在美羅培南使用期間發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，但該患者粒細(xì)胞缺乏發(fā)生在停用美羅培南后4 d，根據(jù)Naranjo’s不良反應(yīng)評(píng)估量表，評(píng)分為1分，中性粒細(xì)胞缺乏與美羅培南的相關(guān)性為可能。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)有記載中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，文獻(xiàn)[1-4]也有報(bào)道頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏?；颊呤褂妙^孢哌酮/舒巴坦鈉第4天發(fā)生粒細(xì)胞缺乏(從7.32×109·L-1降至0.37×109·L-1)，停藥并使用G-CSF治療4 d無(wú)效，改用靜脈注射用人免疫球蛋白治療2 d后中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。該患者粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生及改善與頭孢哌酮/舒巴坦鈉有密切時(shí)間相關(guān)性。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉期間，患者體溫正常，感染指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，腹腔引流液性狀為淡黃色、量較少，無(wú)腹痛等其他不適表現(xiàn)，肝、腎、凝血功能趨于正常，可知感染控制并趨于好轉(zhuǎn)。此外，其他相關(guān)檢查，如自身免疫相關(guān)檢查、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等反復(fù)檢測(cè)均為陰性。根據(jù)Naranjo’s不良反應(yīng)評(píng)估量表，評(píng)分為6分，該患者中性粒細(xì)胞缺乏很可能與頭孢哌酮/舒巴坦鈉有關(guān)。

3.2頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏的機(jī)制分析 頭孢哌酮/舒巴坦鈉屬于β內(nèi)酰胺類抗生素，β-內(nèi)酰胺類藥物所引起的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏約占藥物引起粒細(xì)胞缺乏的25%[8]。目前關(guān)于抗生素相關(guān)中性粒細(xì)胞缺乏的機(jī)制仍然尚不明確，可能的機(jī)制有2個(gè)[9-12]：①藥物依賴性免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞缺乏，即藥物或其代謝產(chǎn)物與相應(yīng)的抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，不可逆地結(jié)合到中性粒細(xì)胞膜而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞破壞；②藥物對(duì)骨髓中性粒細(xì)胞的直接毒性作用。在某些情況下，反應(yīng)代謝物可能會(huì)導(dǎo)致針對(duì)膜結(jié)構(gòu)改變的抗體或T細(xì)胞的產(chǎn)生[10]。現(xiàn)有證據(jù)支持免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的主要發(fā)病機(jī)制[12]。此外，YOUINOU等[13]研究表明，藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的免疫介導(dǎo)機(jī)制中偶爾可見(jiàn)骨髓巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象。該患者骨髓涂片結(jié)果顯示骨髓增生活躍和組織細(xì)胞及噬血現(xiàn)象，但臨床癥狀不符合噬血綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。在給予靜脈注射用人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治療2 d后，中性粒細(xì)胞迅速恢復(fù)。2021年2月28日(入院第52天)免疫相關(guān)指標(biāo)：補(bǔ)體3(0.58 g·L-1)和補(bǔ)體4(0.13 g·L-1)值降低，免疫球蛋白IgG(17.2 g·L-1)、免疫球蛋白IgE(238.1 U·mL-1)、鐵蛋白(447.44 μg·L-1)較正常值升高。綜上所述，該患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的特點(diǎn)有：①頭孢哌酮/舒巴坦鈉使用4 d，感染控制后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏；②和其他類型中粒細(xì)胞缺乏表現(xiàn)不同，患者無(wú)發(fā)熱、咽痛等粒細(xì)胞缺乏的特異性癥狀和體征；③除中性粒細(xì)胞降低外，不伴有紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的明顯改變；④使用G-CSF 300 μg·d-1治療4 d后粒細(xì)胞缺乏無(wú)緩解，使用靜脈注射用人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治療2 d后粒細(xì)胞缺乏得以糾正；⑤骨髓涂片觀察到組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象。因此，可推測(cè)該患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏可能是免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞破壞和骨髓組織細(xì)胞的吞噬共同作用所致，這可解釋該患者早期使用G-CSF治療效果不好。噬血現(xiàn)象發(fā)生的原因有感染(如病毒、細(xì)菌、真菌等，常見(jiàn)的為病毒)，腫瘤，他原因如妊娠、藥物、器官移植等[14]。該患者EB病毒、巨細(xì)胞病毒、免疫相關(guān)檢查、腫瘤指標(biāo)篩查、骨髓增生異常綜合征熒光原位雜交檢測(cè)等均為陰性，可能與藥物相關(guān)，但仍有待排查其他原因。

3.3β-內(nèi)酰胺類藥物相關(guān)性中性粒細(xì)胞缺乏的處理 應(yīng)立即停用β-內(nèi)酰胺類藥物，大部分患者在停藥后中性粒細(xì)胞能夠緩慢恢復(fù)。該患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏，停藥并使用G-CSF治療4 d，中性粒細(xì)胞缺乏未緩解，說(shuō)明G-CSF對(duì)該患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞缺乏治療效果有限，可能與其他機(jī)制導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)于藥物誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞缺乏使用G-CSF是否能獲益，目前仍然有爭(zhēng)議[15-16]。NAVARRO-MARTINEZ等[17]回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，使用G-CSF并沒(méi)有顯著提高中性粒細(xì)胞或白細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)時(shí)間，且年齡與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加存在顯著的反比關(guān)系。但該研究的樣本少，且未對(duì)比兩組患者的基線資料，特別是年齡。ASTER等[18]回顧性研究發(fā)現(xiàn)不管是否使用G-CSF，兩組患者粒細(xì)胞平均恢復(fù)時(shí)間無(wú)顯著差異。但也有研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，使用G-CSF治療能縮短患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間或抗菌藥物使用時(shí)間[19-22]。一項(xiàng)系統(tǒng)研究結(jié)果[19]顯示使用G-CSF治療，患者粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間能顯著縮短。IBANEZ等[22]納入145例患者的回顧性研究顯示G-CSF治療組(300 μg·d-1)較未治療組中性粒細(xì)胞恢復(fù)平均時(shí)間平均縮短2 d，但對(duì)死亡率的影響無(wú)差異，考慮到缺乏成本效益的數(shù)據(jù)，僅推薦于高危患者使用。上述各項(xiàng)研究中G-CSF治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)(如骨疼痛和白細(xì)胞異常增多)發(fā)生率較低。因此，對(duì)于合并有高危因素(如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.1×109·L-1、年齡≥65歲、嚴(yán)重感染、腎衰竭或其他高危情況)患者，建議使用G-CSF 300 μg·d-1治療，以縮短粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間。G-CSF升高中性粒細(xì)胞的機(jī)制[23]：①G-CSF促進(jìn)骨髓血池中已有的成熟粒細(xì)胞向外周釋放，用藥后2～3 d中性粒細(xì)胞升高達(dá)第一高峰；②G-CSF刺激骨髓粒系造血祖細(xì)胞增殖、分化成熟和釋放進(jìn)入外周血，用藥后8～9 d中性粒細(xì)胞達(dá)到第二高峰。

對(duì)于藥物誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞缺乏，若停用毒性藥物，使用G-CSF治療3 d后中性粒細(xì)胞持續(xù)性下降，可初步判斷效果差，需積極尋找中性粒細(xì)胞缺乏的病因。GETTA等[24]研究表明，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性中性粒細(xì)胞缺乏，使用G-CSF無(wú)效時(shí)，可使用靜脈注射用人免疫球蛋白 0.4 g·kg-1·d-1治療。其與本病例的共同點(diǎn)是藥物誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏、粒細(xì)胞缺乏發(fā)生的機(jī)制為免疫介導(dǎo)、使用G-CSF治療無(wú)效。靜脈注射用人免疫球蛋白提高中性粒細(xì)胞數(shù)的作用機(jī)制尚不清楚，可能與抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮中單核-巨噬細(xì)胞表面的免疫球蛋白Fcγ受體功能，從而減緩抗體包被中性粒細(xì)胞的破壞速率有關(guān)[25]。

后期是否能使用β-內(nèi)酰胺類藥物，WHITMAN等[26]研究提示需謹(jǐn)慎使用，大部分文獻(xiàn)支持可使用另一種β-內(nèi)酰胺類藥物治療。如ASTER[18]研究指出在大多數(shù)患者中，使用另一種β-內(nèi)酰胺藥物替代治療，其耐受性良好，交叉變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生非常罕見(jiàn)。CIMINO等[27]的研究表明當(dāng)使用某個(gè)β-內(nèi)酰胺類藥物發(fā)生嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏時(shí)，不建議使用與其有共同R1側(cè)鏈的藥物，最好選擇另一種類的β-內(nèi)酰胺藥物。對(duì)于該患者，由于與頭孢哌酮/舒巴坦鈉有共同R1側(cè)鏈的藥物較少，后期可以使用青霉素類、其他頭孢菌素類或碳青霉素類等。綜上，結(jié)構(gòu)相似的β-內(nèi)酰胺藥物發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，推薦可以使用含不同側(cè)鏈或其他類型的β-內(nèi)酰胺藥物。

本例患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏伴噬血現(xiàn)象，使用G-CSF治療4 d無(wú)效，給予靜脈注射用人免疫球蛋白治療2 d后，中性粒細(xì)胞恢復(fù)。臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)，仔細(xì)排查相關(guān)藥物，確定了患者中性粒細(xì)胞缺乏很可能是頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致，其機(jī)制可能是免疫介導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體和免疫細(xì)胞的噬血作用。臨床藥師建議及時(shí)停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，并進(jìn)行對(duì)癥處理，如使用G-CSF升白細(xì)胞治療；若G-CSF治療3 d后，中性粒細(xì)胞持續(xù)性下降，可初步判斷效果差，需積極尋找中性粒細(xì)胞缺乏的病因，可考慮使用靜脈注射用人免疫球蛋白治療。后期抗感染治療可以使用另一種類β-內(nèi)酰胺藥物，但不建議使用與導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏的抗菌藥物具有共同R1側(cè)鏈的藥物。同時(shí)提示臨床使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療時(shí)，尤其對(duì)接受長(zhǎng)療程、大劑量治療的患者，需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，特別是白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，從而有效避免藥物不良反應(yīng)。