陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

睡眠障礙最常見的臨床表現(xiàn)是失眠癥，包含多種形式，如入睡困難、早醒、睡眠維持不佳、睡眠質量下降、睡眠結構紊亂，是神經(jīng)內科復雜的系列疾病之一。其特征是在適當?shù)乃邫C會和環(huán)境下，仍然入睡困難和(或)睡眠維持短暫；對睡眠時間量難以滿足，影響次日工作和社會活動主觀體驗。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計：全球有27%成年人存在睡眠障礙，每天約有3000人因睡眠障礙導致死亡。為喚起全民對睡眠重要性的認識，國際精神衛(wèi)生和神經(jīng)科學基金會于2001年發(fā)起，將每年3月21日設立為世界睡眠日。在中國，失眠發(fā)生率高達38.2%，目前世界上睡眠障礙治療藥物為數(shù)眾多，常用的藥物包括：苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥、新型非苯二氮類催眠藥、褪黑素受體激動藥和具有催眠效果的抗抑郁藥。苯二氮類藥物包含：①短效類，如三唑侖、咪達唑侖，主要用于治療入睡困難的患者；②中效類，如勞拉西泮、艾司唑侖、阿普唑侖，主要用于治療睡眠淺、易醒的患者；③長效類，主要有地西泮、氯硝西泮，用于早醒的患者。這些藥物都屬于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，久用有成癮性。治療失眠癥新型藥物daridorexant hydrochloride，ACT-541468，暫譯名鹽酸達利雷生，亦譯為奈莫雷生、達里多生。英文化學名為(S)-(2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)2-5-methoxy(2H-1，2，3-triazol-2-yl)phenyl methanone hydrochloride，中文化學名為(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪-2基)-2-甲基吡咯烷-1基)-(5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮鹽酸鹽。鹽酸鹽是制劑的穩(wěn)定成分。鹽酸達利雷生于20世紀90年代末由強生制藥(J.&J.)有限公司并購的瑞士Actelion生物制藥公司開始研發(fā)，2017年6月Actelion生物制藥公司將新藥發(fā)現(xiàn)和藥物的早期臨床開發(fā)的資產(chǎn)從強生制藥有限公司剝離，注入新成立的瑞士Idorsia生物制藥公司；2019年12月Idorsia 生物制藥公司與日本持田制藥公司簽訂獨家協(xié)議，將共同開發(fā)、營銷和供應鹽酸達利雷生片(以下簡稱達利雷生)，用于治療睡眠障礙。達利雷生是雙重食欲素受體(orexin receptor)拮抗藥，通過阻斷食欲素受體與促覺醒神經(jīng)肽食欲素的結合，抑制過度活躍的不眠狀態(tài)。Ⅲ期臨床試驗研究獲得初步結果。研究包含兩項關鍵性試驗，納入失眠癥成人患者1874例，隨機接受不同劑量達利雷生或安慰藥，每日給藥1次。主要療效終點為從基線到第1個月和第3個月患者進入持續(xù)性睡眠潛伏期(latency of persistence sleep，LPS)和入睡后覺醒(wake after sleep onset，WASO)的變化。LPS是入睡的指標，WASO是睡眠維持的指標。次要終點是患者主觀總睡眠時間(subjective total sleep time，sTST)。結果表明，與安慰藥組相比，達利雷生劑量為50 mg，能顯著改善患者入睡和睡眠維持的客觀指標，及患者報告的總睡眠時間；并減少次日嗜睡情況。2020年8月，Idorsia公司與美國跨國合同研究組織(Syneos Health)簽訂營銷協(xié)議，允許達利雷生在美國商業(yè)化。2021年8月Actelion生物制藥公司與日本持田制藥公司聯(lián)合向美國食品藥品管理局(FDA)提出新藥上市申請，F(xiàn)DA于2022年1月7日批準上市，商品名為QUVIVIQ?[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致癌 大鼠分別喂食達利雷生15，50和150 mg·kg-1·d-1，為期2年，不增加腫瘤的發(fā)病率。按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，大劑量150 mg·kg-1·d-1約為最大推薦人用劑量(maximum recomended human dose，MRHD)50 mg的4倍。雄rasH2小鼠喂食達利雷生為100，300和1000 mg·kg-1·d-1；雌rasH2小鼠喂食劑量為100，200和1000 mg·kg-1·d-1，均不會增加腫瘤的發(fā)生率[1-3]。

1.2致突變 體外細菌反向突變Ames試驗或哺乳動物染色體畸變試驗表明，達利雷生對人淋巴細胞無致突變作用，體內大鼠微核試驗無致微核破損作用[1-3]。

1.3對生殖能力的影響 雌大鼠在交配前、交配期間及妊娠第6天，喂食達利雷生30，100和300 mg·kg-1·d-1。按AUC估算，上述劑量約為MRHD 50 mg的0.5，3和9倍。達利雷生300 mg·kg-1·d-1增加植入前丟失，減少植入部位，但不影響交配或生育能力。雌大鼠生育率的無可見的有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)為100 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為MRHD 50 mg的3倍。雄大鼠在交配前和交配期間，分別喂食達利雷生50，150和450 mg·kg-1·d-1對生育能力無影響。按AUC估算，上述劑量約為MRHD 50 mg的1，3和9倍[1-3]。

2 臨床藥理毒理學[1-3]

2.1藥效學 達利雷生等電位結合并拮抗食欲素受體OX1R和OX2R的抑制常數(shù)(Ki)分別為0.47和0.93 nmol·L-1。臨床試驗顯示達利雷生能改善睡眠開始和睡眠維持，患者報告總睡眠時間有所延長，白天嗜睡適當減少。目前正在美國進行達利雷生受控物質清單評估。一項人類濫用藥可能性研究中，達利雷生在高于推薦劑量(100～150 mg)下顯示出一定的濫用可能性，這與休閑鎮(zhèn)靜藥物使用者的唑吡坦30 mg和用于娛樂性鎮(zhèn)靜藥物蘇沃雷生(suvorexant)使用者相似。而在臨床相關濃度下，達利雷生不與濫用相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點結合。在評估身體依賴性的動物研究和臨床試驗中，長期服用達利雷生片不會在停藥后產(chǎn)生戒斷跡象或癥狀，表明該藥物不產(chǎn)生身體依賴性[1-3]。

2.1.1作用機制 睡眠和覺醒周期受促進睡眠系統(tǒng)(包括抑制性GABA活性)和促進覺醒系統(tǒng)(包括食欲素、乙酰膽堿和單胺能系統(tǒng))之間復雜相互作用的調節(jié)。增食欲素，也稱為下視黃素，是一種促進覺醒的神經(jīng)肽，由下丘腦外側的一小群神經(jīng)元產(chǎn)生。增食欲素通過激活增食欲素神經(jīng)元來穩(wěn)定覺醒，增食欲素神經(jīng)元在活躍覺醒時活動最多，而在睡眠時活動最少。增食欲素神經(jīng)元也投射到其他表達增食欲素受體的促醒神經(jīng)元：包括結節(jié)乳頭核的組胺能神經(jīng)元、去甲腎上腺素能神經(jīng)元、中縫背側的5-羥色胺能神經(jīng)元、腹側被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元，以及基底前腦、腳額核和側背被蓋核的膽堿能神經(jīng)元。這些促進覺醒的神經(jīng)元是上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的一部分，該系統(tǒng)在睡眠和覺醒周期的反饋回路下運行。有2種已鑒定的增食欲素(OXA和OXB)與增食欲素1型和2型受體(OX1R和OX2R)結合，是G蛋白偶聯(lián)受體。OXA更優(yōu)先與OX1R結合，而OX2R對OXA和OXB表現(xiàn)出雙重親和力。每種增食欲素受體的作用尚不清楚；有證據(jù)表明，OX2R調節(jié)睡眠和覺醒，而OX1R在維持睡眠方面有一定作用。達利雷生阻斷喚醒促進神經(jīng)肽OXA和OXB與OX1R和OX2R受體的結合，從而抑制喚醒驅動。達利雷生選擇性靶向食欲素神經(jīng)元，并抑制促進覺醒的下游神經(jīng)元通路；然而，它不會影響神經(jīng)元通路及上述通路[1-3]。

2.1.2心臟電生理學 若服藥劑量為最大推薦劑量的4倍，達利雷生不會將QTc間期延長到任何臨床相關程度[1-3]。

2.1.3含乙醇飲料對血藥濃度的影響 在血藥濃度為0.6 g·L-1的情況下，單獨服用50 mg劑量的達利雷生和乙醇，會對精神運動能力(姿勢穩(wěn)定性和警覺性)的損害產(chǎn)生疊加效應。達利雷生與乙醇不影響各自的血藥濃度[1-3]。

2.1.4與西酞普蘭合用的影響 在穩(wěn)態(tài)時，健康受試者服用達利雷生片50 mg合用西酞普蘭20 mg，未觀察到對精神運動能力有顯著臨床意義的影響[1-3]。

2.2藥動學 達利雷生的血漿接觸量在25～50 mg之間，接觸量與劑量呈正相關。多劑量和單劑量給藥后，達利雷生的藥動學曲線相似，無累積現(xiàn)象[1-3]。

2.2.1吸收 達利雷生在1～2 h內達到血漿濃度峰值(Cmax)。絕對生物利用度為62%。而在健康受試者中，進食高脂、高熱餐時服藥，使血漿濃度達峰時間(tmax)延遲1.3 h，Cmax降低16%，但總接觸量(AUC)不受影響[1-3]。

2.2.2分布 達利雷生的分布容積為31 L，與血漿蛋白的結合率為99.7%。血與血漿的比率為0.64[1-3]。

2.2.3消除 達利雷生的終末端半衰期(t1/2)約8 h[1-3]。

2.2.4代謝 達利雷生經(jīng)廣泛代謝，89%主要由CYP3A4代謝。其他CYP酶單獨代謝清除量較少[1-3]。

2.2.5排泄 達利雷生主要排泄途徑是通過糞便(約57%)，其次是尿液(約28%)，主要為代謝物。在糞便和尿液中發(fā)現(xiàn)微量的原型藥[1-3]。

2.2.6特殊人群的藥動學 年齡、性別、種族、體型對達利雷生的藥動學無臨床顯著影響。嚴重肝損傷的影響(Child-Pugh評分≥10)的藥動學尚未研究[1-3]。腎損傷對達利雷生(25 mg)藥動學參數(shù)(PK)的影響：①輕度腎損傷患者，AUC0-∞為0.9 mg·h·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·h·L-1；Cmax為0.9 mg·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·L-1。②中度腎損傷患者，AUC0-∞為1.6 mg·h·L-1，90%CI=(0.9，2.7 ) mg·h·L-1，；Cmax為0.9 mg·L-1，90%CI=(0.7，1.2) mg·L-1。③嚴重腎損傷患者，AUC0-∞為1.2 mg·h·L-1，90%CI=(0.6，2.1) mg·h·L-1，；Cmax為0.9 mg·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·L-1[1-3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司開展達利雷生治療失眠障礙臨床試驗研究22批，納入受試者4036例，其中Ⅰ期臨床試驗18批600例；Ⅱ期臨床試驗3批778例；Ⅲ期臨床試驗3批2658例[1，3-5]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①在任何研究授權程序前，受試者均簽署知情同意書。②男、女受試者年齡≥18歲。③符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第5版)》中失眠障礙的診斷標準。④失眠嚴重程度指數(shù)得分≥15。⑤睡眠日記中主觀收集的睡眠量不足。⑥有生育潛力的婦女必須進行妊娠陰性試驗和尿液妊娠試驗，并在末次接受研究治療后至少30 d內使用避孕方案[1，3-5]

3.1.2臨床試驗排除標準 ①體質量指數(shù)<18.5或>40.0 kg·(m2)-1；②患有相關呼吸障礙、周期性肢體運動障礙、不寧腿綜合征、晝夜節(jié)律障礙、快速眼動(rapid eye movement，REM)行為障礙、嗜睡癥或呼吸暫停/低通氣的終生病史；③認知行為治療(cognitive behavior therapy，CBT)僅允許在第3次就診前至少1個月開始治療，且受試者同意繼續(xù)進行CBT自我報告的日常日間午睡，研究期間每周≥3 d，每天≥1 h；④自我報告的日常白天午睡，每天≥1 h，每周≥3 d；⑤通過國際神經(jīng)精神病學訪談診斷的急性或不穩(wěn)定的精神疾??；⑥女性受試者在研究的預計持續(xù)時間內懷孕、哺乳或計劃懷孕；⑦任何疾病或醫(yī)療狀況或治療的病史或臨床證據(jù)，可能使受試者面臨參與研究的風險或可能干擾研究評估；⑧研究者認為可能影響受試者充分參與研究或遵守方案的任何情況或條件[1，3-5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 ①睡眠開始后從基線到第1個月的變化。時限為：從基線到第1個月(即最多1個月)。WASO的測定由多導睡眠圖確定，在持續(xù)睡眠開始后醒著直到燈亮的時間。②從基線檢查到入睡后第3個月的變化(WASO)。時限為：從基線檢查到第3個月(即最多3個月)。③從基線檢查到第1個月的LPS。時限為：從基線檢查到第1個月(即最多1個月)。LPS是指從開始記錄到第1個連續(xù)20個階段(即10 min)開始的時間，這些階段被評為非清醒狀態(tài)，即被評為睡眠階段1(S1)、睡眠階段2(S2)、睡眠階段3(慢波睡眠)或REM，由多導睡眠圖確定。④從基線檢查到第3個月的持續(xù)睡眠潛伏期LPS變化。時限為：從基線檢查到第3個月(即最多3個月)[1，3-5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①sTST從基線檢查到第1個月的變化。時限為：從基線檢查到第1個月(即最多1個月)。sTST是參與者在睡眠日記問卷中報告的總睡眠時間。與基線相比的積極變化，表明主觀總睡眠時間增加。與基線相比的負變化表明主觀總睡眠時間減少。②sTST從基線檢查到第3個月的變化。時限為：從基線檢查到第3個月(即最多3個月)。③失眠日間癥狀和影響問卷(insomnia daytime symptoms and impact questionnaire，IDSIQ)嗜睡領域得分從基線檢查到第1個月的變化。時限為：從基線檢查到第1個月(即最多1個月)。IDSIQ是一份經(jīng)驗證的患者報告結果工具，包括14個項目(每個項目使用0到10的數(shù)字評分量表)，分為3個領域(即嗜睡、情緒和警覺/認知)，反映失眠癥的日間損害。IDSIQ嗜睡域有4個項目，域分數(shù)從0到40，分數(shù)越高表示負擔越重。與基線相的負變化表示改善，與基線相比的正變化表示惡化。④IDSIQ嗜睡領域得分從基線到第3個月的變化，時限為：從基線到第3個月(即最多3個月)[1，3-5]]。

3.2對照臨床研究的方案 達利雷生片的療效在2個多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照、平行組進行評價：研究1，編號：NCT03545191；研究2，編號：NCT03575104。納入失眠癥患者1854例，隨機分為2組，服達利雷生片或安慰藥，每天晚上一次，為期3個月。研究一(n=930)患者平均年齡55.4歲(18～88歲)，≥65歲占39.1%，其中≥75歲占5.8%，女性占67.1%。分別服用達利雷生片50 mg(A組，n=310)、25 mg(B組，n=310)或安慰藥(C組，n=310)。研究二(n=924)患者平均年齡56.7歲(19～85歲)，≥65歲占39.3%，其中≥75歲占6.1%，女性占69.0%。分別服用達利雷生片25mg(309例)、10 mg(307例)或安慰藥(308例)。10 mg劑量不是批準劑量。在3個月治療期結束時，兩項研究均包括為期7 d安慰藥停用期，其后，患者進入9個月雙盲安慰藥對照擴展研究(研究3，編號：NCT03679884，n=600)。接受至少6個月累積治療，其中，373例受試者接受至少12個月治療[1，4-5]。

3.3臨床療效評價指標 兩項研究療效終點，從基線到第1個月和第3個月LPS和WASO變化，實驗室通過多導睡眠圖進行客觀測量?；颊呙刻煸缟显诩矣媒?jīng)驗證的睡眠日記問卷(SDQ)對sTST進行評估[1，3-5]。

3.3.1臨床研究一 第1個月和第3個月，達利雷生25和50 mg與安慰藥相比，用多導睡眠圖(LPS、WASO)和自我報告總睡眠(sTST)評估，均有統(tǒng)計學顯著改善。2種劑量達利雷生療效相似。睡眠基線改變主要和次要療效結果。第1個月和第2個月發(fā)病、睡眠維持和主觀總睡眠時間及失眠患者第3個月治療結果匯總如下：①WASO入睡后醒來，單位：min，維護睡眠，由 PSG 評估。①WASO指標：各治療組的劑量及患者例數(shù)：A組，50 mg(310)；B組，25 mg(310)和C組，安慰藥(310)?；€均值與標準偏差SD ：A組，95(38)、B組，98(39)和C組103(41)。1個月均值與SD：A組65(35)、B組77(42)和C組92(42)。各組與C組比較，最小二乘均值(LSM)差額及95%CI；A組-29，95%CI=(-33，-25)；B組-18，95%CI=(-22，-15)。3個月均值與SD：A組65(39)、B組73(40)和C組為-11，(-15，-7)。②LPS，單位：min，睡眠開始，由PSG評估。各治療組的劑量及患者例數(shù)：A組，50 mg(310)；B組，25 mg(310)和C組，安慰藥(310)。1個月患者變化均值與SD，A組34(27)，B組38(32)和C組46(36)。基線變化的最小二乘值(LSM)及95%CI；A組-31，95%CI=(-35，-28)，B組-28，95%CI=(-32，-25)和C組-20，95%CI=(-23，-17)；各組與C組比較，LSM差額均值及95%CI，A組-11，95%CI=(-16，-7)；B組-8，95%CI=(-13，-4)。3個月的均值與SD，各組患者均值：A組30(23)、B組36(34)和C組43(34) ；基線變化的LSM及95%CI，A組-23，95%CI=(-26，-20)； B組-35，95%CI=(-38，-31)；C組-31，95%CI=(-34，-27)；服藥組與C組比較， 差額LSM與95%CI：A組為-12，95%CI=(-16，-7)。③sTST(單位：min)。服藥劑量及患者例數(shù)：A組，50 mg(310)；B組，25 mg(310)和C組，安慰藥(310)。sTST 及患者：A組為313(58)； B組為310(60)和C組為310(0)；基線患者均值與SD ；A組313(58)，B組為310(60)和C組為316(53)。1個月患者變化均值與SD，A組358(74)、B組345(66)和C組338(65)?；鶖?shù)變化LSM差額及95%CI，A組為44， 95%CI=( 38，49)，B組為34，95%CI=(29，40)和C組為22，95%CI=(16，27)。各組與安慰藥比較，LSM差額與95%CI：A組為22，95%CI=(14，30)，B組為13，95%CI=(5，20)。3個月各組患者均值與SD，A組為372(79)例，B組為358(72)例和C組為354(73)例?；鶖?shù)變化LSM差額及95%CI；A組為58，95%CI=(51，64)，B組為48，95%CI=(41，54)。各組與安慰藥比較，LSM差額與95%置信限：A組為20，95%CI=(11，29)，B組為10，95%CI=(1，19)[1，3-5]。

3.3.2臨床研究二 失眠癥患者在第1個月和第3個月的睡眠開始、睡眠維持和主觀總睡眠時間與基線相比的主要和次要療效結果：①WASO(單位：min)，由PSG評估。A組，治療組劑量與患者數(shù)為25 mg(309)，B組，安慰藥(308)?；鶖?shù)變化均值與SD，A組106(49)，B組108(49)。1個月，A組均值與SD為80(44)，B組93(50)；A組基線變化LSM值-24，95%CI=(-28，-20)，B組為-13，95%CI=(-17，-8)；A組與B組比較LSM值-12，95%CI=(-18，-6)。3個月，A組均值與SD為80(49)，B組為91(47)，A組基線變化LSM值-24，95%CI=(-29，-19)，B組為-13，95%CI=(-17，-8)；A組與安慰藥組比較LSM值-10，95%CI=(-17，-4)。②LPS(單位：min)，由PSG評估。各組的劑量及患者均值：A組，治療組與患者例數(shù)為25 mg(n=309)， B組，安慰藥(n=308)。1個月基數(shù)變化均值與SD，A組69(41)，B組72(46)。A組基線變化LSM值-26，95%CI=(-31，-22)，B組為-20， 95%CI=(-24，-16)；A組與B組比較為-6，95%CI=(-12，-1)；3個月，A組均值與SD為39(37)，B組為49(46)。A組基線變化LSM值-29，95%CI=(-33，-24)，B組為-20，95%CI=(-24，-15)。A組與B組比較差額LSM為-9，95%CI=(-15，-3)。③sTST(單位：min)：患者報告。各組的劑量及患者例數(shù)：A組為25 mg(n=309)，B組，安慰藥(n=308)，基線變化均值與SD，A組為353(67)，B組336(63)；1個月均值與SD，A組為353(67)，B組為308(52)。基數(shù)變化LSM，A組44，95%CI=( 38，49)，B組28， 95%CI=(22，33)；A組與B組比較，LSM差額16，95%CI=(8，24)。3個月，A組均值與SD為365(70)，B組為347(65)。A組基線變化LSM值56，95%CI=( 50，63)，B組為37，95%CI=(31，43)；A組與B組比較差額LSM為19，95%CI=(10，28)[1，3-5]。

4 不良反應概況

達利雷生的安全性在三項安慰藥對照臨床研究進行評估[兩項相同設計3個月研究(研究1和研究2)及一項9個月的延長研究(研究3)]。研究1評估劑量50和25 mg；而研究2評估劑量25和10 mg。10 mg劑量不是批準劑量。共有1232例患者(包括年齡≥65歲的老年患者約40%)接受達利雷生50 mg治療(n=308)；25 mg(n=618)；或10 mg(劑量未經(jīng)批準)(n=306)。共有576例患者接受達利雷生治療≥6個月，331例患者接受≥12個月[1，3-5]。

臨床試驗常見的不良反應：試驗研究時間>3個月，結果顯示，服用達利雷生的患者死亡2%，且高于安慰藥?？稍u價的病例數(shù)：A組25 mg(n=310)，B組50 mg(n=310)，C組(n=310，安慰藥)；所發(fā)生的不良反應依次列舉如下：頭痛分別為19例(6.1%)，22例(7.1%)和15例(4.8%)；嗜睡或疲勞為19例(6.1%)，15例(4.8%)和12例(3.9%)；眩暈為6例(1.9%)，9例(2.9)和6例(1.9%)；惡心為0，9例(2.9%)和6例(1.9%)[1，3-5]。

5 適應證

達利雷生片(Quviviq?)是一種食欲素受體拮抗藥，用于治療以睡眠開始和(或)睡眠維持困難為特征的成人失眠患者[1-3]。

6 劑量與用法

6.1劑型與規(guī)格 只有速釋片一種劑型，每片含25或50 mg鹽酸達利雷生2種規(guī)格[1-3]。

6.2用法

6.2.1一般患者 建議劑量為25或50 mg，每晚1次，在睡前30 min內口服，或在計劃的覺醒前至少剩余7 h服藥。若隨餐服用或飯后不久服用，睡眠時間可能會延遲[1-3]。

6.2.2肝臟損傷用藥 中度肝損傷最大推薦劑量為25 mg，每晚不超過1次；嚴重肝損傷：藥動學尚未研究，不推薦用藥[1-3]。

7 禁忌證

嗜睡癥患者禁用達利雷生[1-3]。

8 用藥注意事項與警示

8.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用和日間損傷 達利雷生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，即使按規(guī)定使用，也會影響日間的清醒。某些患者停服達利雷生后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用可能持續(xù)數(shù)天。處方醫(yī)生應告知患者次日嗜睡的可能性。某些服用達利雷生50 mg的受試者駕駛能力受損。如在剩余睡眠不足一整晚的情況下服用達利雷生，或者服用的劑量高于推薦劑量，則日間損傷的風險會增加。在此情況下服用達利雷生，應提醒患者不駕駛或不進行其他需要完全精神警覺的活動。與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥(如苯二氮類、阿片類、三環(huán)抗抑郁劑、乙醇)合用會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的風險，導致日間損傷。因潛在的疊加效應，當同時服達利雷生和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥時，可能需要調整劑量。不建議將達利雷生與其他藥物一起用于治療失眠。建議患者不要將乙醇與達利雷生聯(lián)合使用，因聯(lián)合用藥會對精神運動表現(xiàn)產(chǎn)生疊加效應。因達利雷生會引起嗜睡，尤其是老年患者，跌倒風險會更高[1-3]。

8.2抑郁癥與自殺意念惡化 患有精神疾病(包括失眠)的患者，自殺風險增加。據(jù)報道，接受催眠藥治療的原發(fā)性抑郁癥患者中，抑郁癥和自殺想法和行為惡化。與其他催眠藥一樣，對表現(xiàn)出抑郁癥狀的患者應謹慎服用達利雷生。可能需要監(jiān)測自殺風險和保護措施[1-3]。

8.3睡眠麻痹、催眠性/催眠性幻覺和猝倒樣癥狀 服用達利雷生可能出現(xiàn)睡眠麻痹、在睡眠過渡期間無法移動或說話長達數(shù)分鐘，以及睡眠/睡眠幻覺等。醫(yī)生開處方時應告知患者。據(jù)報道，食欲素受體拮抗劑有類似于輕度猝倒的癥狀。此癥狀可能包括持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘的腿部無力，也可能發(fā)生在夜間或白天，與已確定的觸發(fā)事件無關[1-3]。

8.4復雜的睡眠行為 據(jù)報道，服用催眠藥(包括食欲素受體拮抗劑，如達利雷生)會出現(xiàn)復雜的睡眠行為，包括夢游、睡眠駕駛和在未完全清醒的情況下從事其他活動(如打電話等)。這些事件可能發(fā)生在有催眠經(jīng)驗者?；颊咄ǔ２挥浀眠@些事件。首次或隨后使用催眠藥(如達利雷生片)后，無論是否同時使用乙醇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，都可能出現(xiàn)復雜的睡眠行為。如果患者出現(xiàn)復雜的睡眠行為，立即停止服用達利雷生[1-3]。

8.5呼吸功能受損患者用藥 若給呼吸功能受損患者服藥，應考慮達利雷生對呼吸功能的影響。達利雷生尚未在中度或重度阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者和需要使用計算機輔助工藝設計的呼吸機(cmputer aided process planning，CPAP)的OSA患者中進行研究[1-3]。

8.6需要評估共病診斷 因為睡眠障礙可能是精神疾病或其他疾病的主要表現(xiàn)，只有仔細評估患者后才能開始治療失眠癥。治療 7～10 d后失眠未能緩解可能表明需要重新評估。失眠惡化、新認知或行為異常的出現(xiàn)可能是未識別的潛在疾病的結果，并且可能在使用促進睡眠的藥物(如達利雷生片)治療過程中出現(xiàn)[1-3]。

8.7妊娠婦女用藥 尚無關于妊娠婦女服用達利雷生評估出現(xiàn)重大出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良孕產(chǎn)婦或胎兒結果的相關風險可用數(shù)據(jù)。在動物繁殖研究中，根據(jù)AUC，在器官形成期分別給孕大鼠和孕兔喂食達利雷生50 mg，約為MRHD 8和10倍，不引起胎崽毒性或畸形。對孕期和哺乳期大鼠喂食達利雷生高達MRHD 9倍，不引起任何母體或胎崽發(fā)育毒性。動物實驗數(shù)據(jù)顯示：在器官形成期，給孕大鼠喂食達利雷生30，100和300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的1，3和8倍，不引起任何母體或胚胎毒性或胎崽畸形。母體和胎崽的 NOAEL為300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的8倍。在器官形成期，給孕兔分別喂食達利雷生30，60和120 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的3，4和10倍。達利雷生的劑量高達120 mg·kg-1·d-1，不引起任何胎崽毒性或畸形。達利雷生劑量為120 mg·kg-1·d-1時，會產(chǎn)生母體毒性，增加體質量和食物消耗量減少。母體和胎崽NOAEL毒性分別為60和120 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg) 的4倍和10倍。孕大鼠在妊娠和哺乳期分別喂食達利雷生50，100和300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的1，3和9倍。達利雷生在劑量高達300 mg·kg-1·d-1不引起母體或胎崽發(fā)育任何毒性。母體和NOAEL發(fā)育毒性的劑量為300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的9倍[1-3]。

8.8哺乳期婦女用藥 目前尚無達利雷生在母乳中存在、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或分泌乳汁影響的數(shù)據(jù)。達利雷生及其代謝物存在于大鼠哺乳期的乳汁中。當藥物存在于動物乳房中時，也可能存在于母乳中。母乳喂養(yǎng)時，應通過母乳監(jiān)測嬰兒是否接觸達利雷生后出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，全面權衡母乳喂養(yǎng)對嬰兒發(fā)育和健康的益處，及母親對達利雷生的臨床需求[1-3]。

8.9老年患者用藥 年齡≥65歲患者無需調整劑量。在達利雷生治療失眠癥臨床研究的受試者總數(shù)(n=1854)中，年齡≥65歲約占39.2%(n=727)，年齡≥75歲約占5.9%(n=110)。隨著患者年齡的增加，發(fā)生嗜睡和疲勞的可能性增加。因達利雷生會增加嗜睡和困倦，尤其是老年患者，跌倒的風險更高[1-3]。

8.10呼吸功能受傷患者用藥

8.10.1OSA患者 在不需要CPAP的輕度OSA患者(呼吸暫停低通氣指數(shù)每小時為5～30個事件)中，在一晚和連續(xù)五晚治療后，對達利雷生的呼吸抑制作用進行隨機、安慰藥對照、兩期交叉研究。每日給藥1次(50 mg)后，第5天通氣指數(shù)的平均治療差異(達利雷生-安慰藥)為0.74，90%CI=(-1.43，2.92)。因研究的局限性，包括研究持續(xù)時間短，不能排除達利雷生對OSA有臨床意義的呼吸影響，包括長期治療[1-3]。

8.10.2慢性阻塞性肺疾病患者 一項隨機、安慰藥對照、兩期交叉研究中，中度慢性阻塞性肺疾病患者25例接受一晚和連續(xù)五晚的治療后，評估達利雷生片的呼吸抑制效果≤70%和40%≤第一秒鐘用力呼氣量(first second forced expiratory volume，F(xiàn)EV1)<預測值的80%。每天給藥1次(50 mg)后，第5天的平均脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)治療差異(達利雷生-安慰藥)為0.18%，90%CI=(0.21，0.57)。尚未對重度慢性阻塞性肺疾病患者(FEV1<預測值的40%)進行達利雷生片研究。不能排除達利雷生片對呼吸功能受損患者有臨床意義的呼吸影響[1-3]。

9 藥物濫用和依賴

9.1受控物質 達利雷生片中的受管制物質清單待禁毒署審查后確定[1-3]。

9.2濫用 在臨床前模型、休閑鎮(zhèn)靜藥物使用者和失眠癥受試者中評估達利雷生的濫用潛力。在對63例娛樂性鎮(zhèn)靜藥物使用者進行的一項人類濫用潛在研究，評估單劑量服用達利雷生(50，100 mg)(后者為最大推薦劑量的2倍)和150 mg(為最大推薦劑量的3倍)、唑吡坦(30 mg)、舒伏雷森特(suvorexant，150 mg)和安慰藥對“藥物喜好”主觀評分的影響。在50 mg劑量下，達利雷生片的“藥物喜好”評分明顯低于唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg)，但顯著高于安慰藥。在100和150 mg劑量下，達利雷生顯示出與唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg)相似的“藥物喜好”