宋秋燁，嚴(yán)佳棟

(江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，張家港 215600)

1 病例介紹

患者，男，64歲，10年前體檢發(fā)現(xiàn)血糖高，診斷為糖尿病，降糖方案為二甲雙胍腸溶片0.5 g，tid，po；瑞格列奈片1.5 mg，tid，po。自訴血糖控制一般。平素健康狀況良好，否認(rèn)傳染病史，否認(rèn)藥物過(guò)敏史，否認(rèn)食物過(guò)敏史。因4 d前受涼后開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，咯白痰，頭暈，無(wú)腹痛腹瀉，于2019年7月19日急診入院。體檢：體溫38.3 ℃，心率74次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)4.26×109·L-1，中性粒細(xì)胞3.02×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例70.9%，淋巴細(xì)胞比例20.0%，血紅蛋白(HGB)149 g·L-1，血小板(PLT) 117×109·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白78.2 mg·L-1。急診診斷：急性上呼吸道感染。醫(yī)囑給予阿奇霉素片(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：AW3262)0.5 g，qd，口服3 d。2019年7月20日起患者服用阿奇霉素片，服藥第2天開(kāi)始出現(xiàn)呃逆現(xiàn)象，未重視，未停藥；第3天呃逆癥狀加劇，發(fā)作頻率4次·min-1，持續(xù)發(fā)作，夜不能寐，體溫退而復(fù)升。

2019年7月24日因“2型糖尿病、高血壓、急性上呼吸道感染”住院治療，復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.36×109·L-1，中性粒細(xì)胞 2.61×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例 59.9%，淋巴細(xì)胞比例 27.4%，HGB 116 g·L-1，PLT 159×109·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白117.7 mg·L-1；腎功能、電解質(zhì)：尿素氮(BUN)8.1 mmol·L-1，鉀離子(K+)3.46 mmol·L-1，鈉離子(Na+)125.9 mmol·L-1，氯離子(Cl-)88.5 mmol·L-1，鈣離子(Ca2+)2.02 mmol·L-1。全腹部、胸部CT平掃示：兩肺散在少許慢性或較陳舊性感染灶；左腎小結(jié)石可能，雙腎周少許滲出。補(bǔ)充診斷：腎周感染。醫(yī)囑給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+頭孢西丁(2 g，靜脈滴注，bid)抗感染；門(mén)冬胰島素注射液(早7 U、中6 U、晚6 U，三餐前皮下注射)降血糖；鹽酸異丙嗪注射液(25 mg，im)治療呃逆。2019年7月25日體溫正常，呃逆未明顯緩解。2019年7月26日給予巴氯芬片(10 mg，qd，po)，呃逆仍未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。2019年7月27日給予巴氯芬片(10 mg，bid，po)。患者呃逆較前好轉(zhuǎn)，陣發(fā)性發(fā)作。2019年7月27日行胃鏡檢查，結(jié)果示反流性食管炎；復(fù)合性潰瘍。2019年7月28日無(wú)呃逆現(xiàn)象發(fā)生，醫(yī)囑停用巴氯芬片。2019年8月6日準(zhǔn)予出院，期間未有呃逆發(fā)生。1周后電話隨訪患者，未再出現(xiàn)呃逆等不適癥狀。

2 討論

阿奇霉素片的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、呼吸困難、憋氣、喉頭水腫、哮喘、呼吸抑制等[1]，嚴(yán)重的不良反應(yīng)為過(guò)敏性休克[2]。檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“阿奇霉素片”“阿奇霉素注射液”“頑固性呃逆”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞；英文以“Azithromycins”“Intractable hiccups”“adverse drug reaction”為關(guān)鍵詞。筆者尚未見(jiàn)阿奇霉素片導(dǎo)致頑固性呃逆的文獻(xiàn)報(bào)道。

根據(jù)我國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的判定原則(因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法)[3]：①該患者口服阿奇霉素片2 d后出現(xiàn)呃逆癥狀，阿奇霉素片的使用與癥狀的出現(xiàn)具有合理的時(shí)間相關(guān)性；②患者第3天再次口服阿奇霉素片后呃逆癥狀加重；③阿奇霉素片使用期間呃逆癥狀持續(xù)存在，停用阿奇霉素片并經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療，第5天患者呃逆癥狀明顯好轉(zhuǎn)；④阿奇霉素片2019年7月7月20—22日服用，患者否認(rèn)2019年7月7月24日入院前服用其他藥物。由此推斷，該患者出現(xiàn)的呃逆與阿奇霉素片很可能有關(guān)。

呃逆是膈肌和其他呼吸肌突發(fā)的不自主強(qiáng)有力痙攣性收縮引起，其病理生理機(jī)制不十分明確。一般呃逆持續(xù)時(shí)間超過(guò)48 h的稱(chēng)為頑固性呃逆[4]。呃逆相對(duì)常見(jiàn)的有中樞性原因和周?chē)栽?，周?chē)栽虬跸虏∽儯缥覆砍錃?、胃痙攣、應(yīng)激性潰瘍綜合征所致胃出血等。臨床藥師認(rèn)為出現(xiàn)頑固性呃逆的原因很可能與阿奇霉素促胃腸動(dòng)力作用異常有關(guān)。紅霉素是紅霉素受體激動(dòng)劑，產(chǎn)生模擬胃動(dòng)素作用，誘發(fā)空腹?fàn)顟B(tài)的MMCⅢ期相收縮提前發(fā)生，引起胃、十二指腸平滑肌收縮[5]；紅霉素還可通過(guò)血腦屏障，抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過(guò)迷走神經(jīng)，增加胃動(dòng)力[6]。阿奇霉素是紅霉素的衍生物，具有相同的藥理作用。胃輕癱患者應(yīng)用阿奇霉素后胃腸蠕動(dòng)加快，且阿奇霉素半衰期長(zhǎng)，作用更持久[7-8]。推測(cè)該患者口服阿奇霉素片后，胃腸功能發(fā)生紊亂，造成胃腸平滑肌異常收縮導(dǎo)致膈肌痙攣。另一方面患者發(fā)熱4 d，進(jìn)食較少，服用阿奇霉素后加劇胃腸道惡心、嘔吐等癥狀，造成小腸和腎小管對(duì)鈣的吸收減少，低血鈣使神經(jīng)肌肉興奮性增高，導(dǎo)致肌肉痙攣?；颊哳B固性呃逆2019年7月7月27日明顯好轉(zhuǎn)，2019年7月28日完全痊愈，與阿奇霉素片半衰期長(zhǎng)(35～48 h)有關(guān)，停藥72 h阿奇霉素在體內(nèi)仍然保持最小的有效濃度，間接證明了該患者的頑固性呃逆與阿奇霉素片使用的關(guān)系有很大可能性。

筆者尚未見(jiàn)阿奇霉素導(dǎo)致頑固性呃逆的文獻(xiàn)報(bào)道。推斷可能的原因?yàn)檫滥娲蠖嗖粫?huì)對(duì)身體直接造成傷害，致使該不良反應(yīng)往往被忽視。但頑固性呃逆嚴(yán)重影響患者飲食與睡眠，給患者造成了生理、心理的不良影響。使用阿奇霉素制劑后，如果出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥，減輕患者痛苦，保障患者用藥安全。