張加其，姜曉銳，王凱，宗傳沖，張會(huì)苑，趙泉

(1.煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院，煙臺(tái) 264005；2.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部，煙臺(tái) 264000；3.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院手足外科，煙臺(tái) 264000)

糖尿病足是糖尿病患者晚期常見的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致糖尿病患者病情惡化、截肢和死亡的重要原因之一，也是住院和醫(yī)療費(fèi)用增加的常見原因[1-2]。調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)糖尿病足患者合并足部感染者占67.9%[3]。因此，及時(shí)、合理的抗感染治療對(duì)于合并感染的糖尿病足患者至關(guān)重要。目前關(guān)于糖尿病足感染(diabetic foot infection，DFI)患者的常見病原菌構(gòu)成及耐藥性分析已有廣泛報(bào)道，但病原菌類型與患者病例特點(diǎn)及預(yù)后的相關(guān)性研究較少。本研究通過回顧性分析青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院近4年來DFI患者的病原菌類型、病例特點(diǎn)和預(yù)后，探討病原菌類型對(duì)預(yù)后的影響，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在患者入院早期能根據(jù)病例特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估，判斷可能致病菌類型，選用合理的抗菌藥物盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，然后結(jié)合病原學(xué)結(jié)果及臨床轉(zhuǎn)歸情況調(diào)整抗菌藥物，由經(jīng)驗(yàn)治療轉(zhuǎn)換為目標(biāo)治療，以降低患者截肢風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017年1月—2021年6月因DFI收治入青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院的患者共586例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選取病原學(xué)檢查結(jié)果呈陽性且臨床資料完整的患者224例作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床診斷符合DFI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，糖尿病患者踝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)的皮膚及其深層組織破壞，合并感染和(或)下肢不同程度的動(dòng)脈閉塞癥。②患者入院后可信標(biāo)本的細(xì)菌檢查結(jié)果呈陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非糖尿病性相關(guān)性足部潰瘍者，如腫瘤、非糖尿病性外傷、燒傷感染者，存在免疫抑制狀態(tài)的患者；②臨床資料不完整者；③不同意參加3個(gè)月隨訪者。根據(jù)患者細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果分為革蘭陽性菌(G+菌)感染組(n=97)、革蘭陰性菌(G-菌)感染組(n=65)和混合菌感染組(n=62)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 ①一般資料包括患者性別、年齡、糖尿病足是否首發(fā)、吸煙史、飲酒史、既往抗菌藥物應(yīng)用史(即患者近3個(gè)月內(nèi)因DFI應(yīng)用抗菌藥物)、糖尿病病程、DFI病程、是否患高血壓和冠心病。②實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果主要包括炎癥指標(biāo)白細(xì)胞(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、肝腎功能指標(biāo)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果(足部未發(fā)生破潰者收集血液學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，足部破潰者收集感染創(chuàng)面清除壞死組織或清創(chuàng)后、入院初期抗菌藥物應(yīng)用前的組織或分泌物培養(yǎng)結(jié)果)。③DFI患者的潰瘍類型。④預(yù)后情況：記錄患者出院后3個(gè)月內(nèi)的預(yù)后情況(愈合、未愈、截肢/趾、死亡)。

1.2.2糖尿病足患者病情判斷 ①糖尿病足患者嚴(yán)重程度分級(jí)采用Wagner方法[5]。 ②糖尿病足患者感染嚴(yán)重程度，按美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)制定的指南進(jìn)行分級(jí)[6]。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料 比較3組患者入院一般資料，年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，G-菌感染組、混合菌感染組患者與G+菌感染組患者兩兩比較發(fā)現(xiàn)，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；3組患者比較，既往抗菌藥物應(yīng)用史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，G-菌感染組、混合菌感染組患者與G+菌感染組患者比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其余一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 Tab.1 Comparison of general data among three groups of patients

2.2患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料 比較3組患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料，結(jié)果顯示不同組患者的葡萄糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與G+菌感染組比較，G-菌感染組葡萄糖偏低；不同組間直接膽紅素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，與G+菌感染組和G-菌感染組比，混合感染組患者直接膽紅素顯著偏高。其余指標(biāo)在各組間比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 3組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 Tab.2 Comparison of laboratory indicators of patients among three groups

2.3患者潰瘍類型比較 3組患者間潰瘍類型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.954，P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，與G-菌感染組患者和混合感染組患者比較，G+菌感染組神經(jīng)型感染比例較高。見表3。

表3 3組患者潰瘍類型比較 Tab.3 Comparison of ulcer type among three groups of patients

2.4患者Wagner分級(jí)和感染分級(jí)情況比較 3組患者間的Wagner分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=12.387，P<0.01)，進(jìn)一步兩兩組間比較發(fā)現(xiàn)，與G+菌感染組患者比較，G-菌感染組患者和混合感染組患者Wagner 3—5級(jí)的比例顯著升高；3組間PEDIS分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者Wagner分級(jí)和感染分級(jí)比較 Tab.4 Comparison of Wagner grade and infection grade among three groups of patients

2.5預(yù)后情況比較 3組患者的預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與G-菌感染組患者和混合菌感染組患者比較，G+菌感染組患者愈合率顯著升高(P<0.05)，未愈率顯著降低(P<0.05)。本研究未發(fā)現(xiàn)隨訪期內(nèi)因DFI死亡的患者。3組患者的住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與G+菌感染組患者比較，G-菌感染組患者住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者預(yù)后情況比較 Tab.5 Comparison of prognosis among three groups of patients

2.6患者預(yù)后的多元Logistic回歸分析 以DFI患者預(yù)后作為因變量，將下列自變量重新定義為分類變量：年齡(≤65歲、>65歲)，糖尿病病程(≤20年、>20年)，DFI病程(≤30 d，>30 d)，HbA1c(≤9%、>9%)，間接膽紅素(≤7 μmol·L-1、>7 μmol·L-1)，Wagner分級(jí)(<3級(jí)、≥3級(jí))，PEDIS分級(jí)(輕度、中度、重度)，潰瘍類型(神經(jīng)型、混合型與缺血型)。上述新定義分類變量與性別、病原菌類型及既往抗菌藥物應(yīng)用史作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸。結(jié)果見表6，顯示G-菌感染、混合型或缺血型潰瘍、HbA1c>9%、年齡>65歲是與未愈患者密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素。Wagner分級(jí)3級(jí)及以上、G-菌感染、混合型或缺血型潰瘍、HbA1c>9%是與截肢患者密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素?；旌闲突蛉毖蜐儭bA1c>9%是與截趾密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

表6 患者預(yù)后的Logistic回歸分析 Tab.6 Logistic regression analysis of patients' outcomes

2.7病原菌分布 納入研究的224例患者中，患者病原學(xué)結(jié)果為單一菌株共162例(72.3%)，其中G+菌共97例(59.9%)，G-菌共65例(40.1%)；混合菌株共62例(27.7%)，其中兩種菌株共55例(88.7%)，3種菌株共7例(11.3%)。單一菌株排在前5位的分別為金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌和奇異變形桿菌；G+菌的主要菌株為金黃色葡萄球菌(44.3%)、糞腸球菌(14.4%)和咽峽炎鏈球菌(6.2%)；G-菌分離的主要菌株為銅綠假單胞菌(20.0%)、陰溝腸桿菌(16.9%)和奇異變形桿菌(13.8%)。

3 討論

由于局部長(zhǎng)期處于高糖、低氧狀態(tài)，糖尿病足患者常合并足部感染，且患者機(jī)體免疫應(yīng)答能力失調(diào)，一旦發(fā)生感染，病情發(fā)展迅速，創(chuàng)面不易愈合甚至惡化，常導(dǎo)致糖尿病足患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、高截肢風(fēng)險(xiǎn)和高治療成本，并可導(dǎo)致高死亡率[6-7]。因此，對(duì)于DFI患者，及時(shí)有效的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療十分重要。而經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療依賴于對(duì)可能致病菌類型的預(yù)測(cè)，因糖尿病足潰瘍感染缺乏典型的臨床表現(xiàn)，而細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果又需要一定的時(shí)間，因此在患者剛?cè)朐簳r(shí)如果能根據(jù)現(xiàn)有的病例特點(diǎn)判斷可能的致病菌類型，以便選擇適宜的抗菌藥物盡早進(jìn)行有效的經(jīng)驗(yàn)性治療對(duì)于改善患者預(yù)后、降低治療成本具有非常重要的意義。

既往研究多集中于不同具體的致病菌對(duì)患者病情及預(yù)后的影響，本研究探討不同類型致病菌與病例特點(diǎn)和預(yù)后的相關(guān)性，且增加了對(duì)混合感染菌的研究[8]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同類型病原菌感染者的病例特點(diǎn)不同。G-菌感染組患者年齡明顯較高，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道研究結(jié)果[9-10]相似，其原因可能是老年患者長(zhǎng)期血糖控制不良、基礎(chǔ)疾病多、病程長(zhǎng)、肢端供血與供氧均較差，為兼性厭氧的G-菌生長(zhǎng)創(chuàng)造了條件[11]。

本研究顯示，G-菌、混合菌感染的患者既往抗菌藥物應(yīng)用比例高，混合型及缺血型潰瘍比例偏高，Wagner 3—5級(jí)比例顯著偏高。既往抗菌藥物的使用提示患者感染時(shí)間長(zhǎng)，混合感染機(jī)會(huì)增加，且抗菌藥物暴露壓力下使致病菌構(gòu)成發(fā)出變化，增加耐藥高危因素，加之多為缺血型和混合型潰瘍、Wagner 3—5級(jí)，潰瘍嚴(yán)重程度高，提示治療難度顯著增加。本研究亦發(fā)現(xiàn)不同類型細(xì)菌感染糖尿病足患者的預(yù)后顯著不同。G-菌感染組與混合菌感染組患者的愈合率明顯低于G+菌感染組，且未愈率顯著偏高，住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)，該結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[12]。因此，針對(duì)G-菌，尤其是以G-菌為主的混合菌感染應(yīng)引起臨床足夠重視。同時(shí)也提示，如患者具有以上病例特點(diǎn)，應(yīng)考慮G-菌感染及混合感染的可能，應(yīng)選擇廣譜抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。

本研究的局限之處在于為單中心、回顧性研究，部分患者因臨床資料不完整未納入研究，可能導(dǎo)致個(gè)別研究結(jié)果的偏倚。混合感染組患者直接膽紅素明顯較高，該結(jié)果與文獻(xiàn)[13]的研究結(jié)論不同，有待大樣本量前瞻性臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

影響DFI患者預(yù)后的因素眾多，如病情嚴(yán)重程度、較高的HbA1c水平等。本研究發(fā)現(xiàn)年齡>65歲、Wagner分級(jí)3級(jí)及以上、混合型或缺血型潰瘍、G-菌感染、HbA1c>9%與不良結(jié)局密切相關(guān)。結(jié)合G-菌感染與混合菌感染的病例特點(diǎn)分析以上結(jié)果，可能歸因于以下幾點(diǎn)：①G-菌感染組患者年齡明顯較高?；颊邫C(jī)體免疫力隨年齡增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致易出現(xiàn)其他并發(fā)癥。已有研究證實(shí)[9]，年齡與DFI患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。②G-菌感染組與混合菌感染組多為混合型或缺血型潰瘍。大血管病變及微血管功能障礙共同損害DFI的血流灌注。研究顯示[14]，缺血性肢體多見潰瘍、壞疽、菌血癥等并發(fā)癥，約30%患者在1年內(nèi)需接受截肢手術(shù)；下肢重度缺血的患者較其他人群的總體病死風(fēng)險(xiǎn)高3.1倍，因心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)高5.9倍[15]。③G-菌感染組和混合菌感染組潰瘍與感染程度更重，感染嚴(yán)重程度與潰瘍呈正相關(guān)，感染程度與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[16]。④ G-菌株侵襲力強(qiáng)。有研究顯示[17]，DFI患者培養(yǎng)出克雷伯桿菌和不動(dòng)桿菌是截肢的重要預(yù)測(cè)因素，這些細(xì)菌易產(chǎn)生抗菌藥物耐藥性，導(dǎo)致感染難以治愈。

綜上所述，G-菌感染與混合菌感染患者常有年齡偏大、有既往抗菌藥物應(yīng)用史、潰瘍類型為缺血型和混合型、潰瘍嚴(yán)重(Wagner 3—5級(jí))的特點(diǎn)。年齡偏大、潰瘍類型為缺血型和混合型、潰瘍嚴(yán)重(Wagner 3—5級(jí))亦是影響DFI患者愈合、導(dǎo)致截肢的危險(xiǎn)因素。這提示臨床醫(yī)生對(duì)于存在以上病例特點(diǎn)的DFI患者，在及時(shí)有效的外科治療(清創(chuàng)、血運(yùn)重建)的前提下，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)使用能覆蓋G-菌的廣譜抗菌藥物，再根據(jù)病原學(xué)結(jié)果與臨床轉(zhuǎn)歸情況調(diào)整為目標(biāo)治療，早期經(jīng)驗(yàn)性選用正確的抗菌藥物對(duì)于改善該群體的短期預(yù)后至關(guān)重要。