周麗娜，高萬龍，李鐵柱，王忠海*

（1.北京協(xié)和醫(yī)院保健醫(yī)療部，北京 100730；2.沈陽積水潭醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧沈陽 110027）

腦卒中是臨床上常見的腦血管疾病，分為進展性和非進展性，進展性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是卒中發(fā)生1周內(nèi)，神經(jīng)功能損傷進行性加重，25%～40%為缺血性腦卒中，其預(yù)后差，有著極高的病死率和病殘率[1]。目前對于PIS尚無特效的治療及預(yù)防方式，臨床上溶栓治療雖效果確切，但由于治療時間窗和禁忌證嚴(yán)格、老年患者不耐受等有一定程度的限制[2]。奧扎格雷鈉是一種血栓素合成酶抑制劑，在生理上具有高效性和選擇性的優(yōu)勢，可有效減少血栓烷生成，預(yù)防血小板堆積、擴張血管，并在改善血管栓塞急性期進展、循環(huán)障礙具有較強的作用。有研究表明，替羅非班作為血小板表面糖蛋白的受體拮抗劑，能有效抑制血小板聚集，療效顯著[3]，但其輔助治療PIS患者血小板功能有待證實。本研究旨在研究奧扎格雷聯(lián)合替羅非班對進展性腦卒中患者的治療效果、血小板功能及日常生活能力的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年5月至2020年9月沈陽積水潭醫(yī)院收治的100例PIS患者為研究對象，采用隨機雙盲對照法分為對照組和聯(lián)合組，每組50例。對照組患者中男性24例，女性26例；年齡48～65歲，平均年齡（60.38±5.12）歲；受教育年限6～12年，平均受教育年限（9.55±2.18）年；梗死部位：基底部20例，小腦12例，其他18例。聯(lián)合組患者男性27例，女性23例；年齡48～66歲，平均年齡（61.54±4.33）歲；受教育年限8～15年，平均受教育年限（10.89±3.16）年；梗死部位：基底部18例，小腦15例，其他17例。兩組患者年齡、梗死部位、受教育年限等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。本研究經(jīng)沈陽積水潭醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①為顱外/顱內(nèi)大動脈閉塞引起的急性前循環(huán)缺血性卒中[4]；②進行性發(fā)作，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分增加4分；③治療前 NIHSS 評分6～19分；④時間窗限制為6～72 h；⑤改良 Rankin 量表(mRS)評分[5]為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并器質(zhì)性損傷；②心腎功能不全；③精神方面疾病等。

1.2 治療方法開始研究時兩組患者均予以吸氧、改善微循環(huán)、降低顱內(nèi)壓等治療。聯(lián)合組患者給予奧扎格雷鈉注射液（河南天致藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113011，規(guī)格：4 mL∶80 mg/支）聯(lián)合鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格：100 mL∶5 mg]治療：取40 mg奧扎格雷納溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液溶液，靜脈注射，2次/d；12.5 mg替羅非班注射液溶于0.9%氯化鈉溶液，靜脈泵入，前30 min泵入速度為0.4 μg/(kg·min)，30 min后速度改為0.1 μg/（kg·min）射入，泵入持續(xù)時間共108 h。對照組患者僅采用奧扎格雷，用法用量與聯(lián)合組一致。兩組患者均持續(xù)用藥2周。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者臨床療效。使用《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[6]評估。痊愈：沒有發(fā)生病殘，神經(jīng)功能損傷評分下降≥90%；有效：發(fā)生病殘，神經(jīng)功能損傷評分下降40%～89%；無效：神經(jīng)功能損傷評分下降≤39%?？傆行?（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前、治療2周后血漿黏度和血小板聚集率。采集患者治療前后的靜脈血5 mL，分別采用旋轉(zhuǎn)式黏度測量方法和二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)法測定血漿黏度和血小板聚集率，所有試劑均采用法國STAGO公司的相關(guān)試劑盒。血漿黏度正常范圍0.85～1.99 mPa·s，血小板聚集率正常范圍35%～65%。③比較兩組患者日常活動能力變化情況。使用日常生活活動能力量表（ADL）[7]測評患者日常活動能力：0～49分為嚴(yán)重功能障礙；50～70分中度功能缺陷；71～95分為輕度功能缺陷；96～100分為自理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，非等級資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較治療2周后聯(lián)合組患者總有療效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血漿黏度和血小板聚集率比較治療前兩組患者血漿黏度和血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血漿黏度和血小板聚集率低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血漿黏度和血小板聚集率比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血漿黏度和血小板聚集率比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù)血漿黏度(Pa·s) 血小板聚集率(%)治療前 治療2周后 治療前 治療2周后聯(lián)合組502.18±0.541.78±0.24*68.44±2.3563.12±1.56*對照組502.13±0.631.92±0.15*68.33±2.5865.24±2.15*t值 0.329 2.709 0.173 4.371 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者日常活動能力分度比較治療前兩組患者日?；顒臃侄缺容^，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后聯(lián)合組患者日?；顒臃侄让黠@優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者日?；顒幽芰Ψ侄缺容^ [例(%)]

3 討論

PIS作為常見的腦血管病，在腦卒中病例中發(fā)病率達(dá)到30%，可在48 h內(nèi)可出現(xiàn)病情嚴(yán)重惡化，與非進展性腦卒中相比有較高的病死率和病殘率，使患者生命安全受到威脅[8]，其多由于腦組織局部供血不足導(dǎo)致腦部缺血、缺氧，從而誘發(fā)組織病變壞死。

隨著我國老齡化社會進程加劇，臨床上PIS的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，已對人們生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。血小板活化引發(fā)血栓進展是PIS中不可忽視的病理、生理變化，在早期或急性期應(yīng)以降低血液黏度、擴張腦血管、減輕腦缺血、降低病殘率及提高生存率為目的，因此早期干預(yù)血栓進展進程是臨床治療的重點措施。

現(xiàn)階段，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指出，預(yù)防治療PIS的方法中抗血小板治療較少[9]。替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，在血小板聚集過程可與有關(guān)的血小板表面受體結(jié)合。既往研究認(rèn)為，鹽酸替羅非班可阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，防止血小板的交聯(lián)和聚集，從而防止血栓形成[10]。已有研究證實，替羅非班聯(lián)合小劑量肝素可有效治療PIS[11]。而且，替羅非班能特異性快速防止血小板聚集，且常作用在血小板聚集的最終出路，而暫停輸入數(shù)小時可使血小板功能完全恢復(fù)，因此在PIS治療中已逐漸成為研究熱點[12]。奧扎格雷和替羅非班都是抗血小板聚集藥物，奧扎格雷可抑制血栓素合成，進而可抑制前列腺素H2轉(zhuǎn)化為血栓烷A，幫助血小板衍生的前列腺素H2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，除抗血小板聚集、防止形成并疏通血栓功能外，還可很好地降低凝血速度，使血栓自動溶解，腦血管擴張，增加腦循環(huán)血流量，促進腦組織微循環(huán)、加強能量代謝，并已在臨床中廣泛應(yīng)用于腦血管疾病治療。有研究指出，替羅非班可顯著加強PIS患者的神經(jīng)功能和日常生活能力，且對改善患者預(yù)后具有較好的臨床價值，該藥物可有利于預(yù)防頸動脈粥樣硬化，并促進斑塊溶解，對機體內(nèi)血脂代謝進行調(diào)節(jié)[13]。本研究通過對兩種藥物進行聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧扎格雷不僅能抗血小板聚集和解除血管痙攣，同時還能改善大腦微循環(huán)和代謝障礙。本研究結(jié)果顯示，治療2周后聯(lián)合組患者總有療效率高于對照組，說明奧扎格雷聯(lián)合替羅非班可提高臨床治療效果，這與李強[14]的結(jié)果一致。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，治療2周后聯(lián)合組患者血漿黏度和血小板聚集率明顯低于對照組，提示奧扎格雷聯(lián)合替羅非班可有效抑制血小板聚集，促進血漿黏度和血小板聚集率降低，這一結(jié)果與豆冬霞[15]的研究一致。另有研究指出，奧扎格雷鈉能夠提升小鼠常壓缺氧條件下存活時間，提高心臟的缺氧耐受性，同時提升腎上腺素引發(fā)的心肌耗氧量，從而避免心肌缺血、缺氧癥狀[16]；奧扎格雷鈉能抗血小板聚集，使機體血液黏度降低，預(yù)防紅細(xì)胞大量聚集，使微循環(huán)狀態(tài)得到改善，預(yù)防高凝狀態(tài)，并有效促進體循環(huán)及肺部壓力降低[17]。本研究結(jié)果顯示，治療2周后聯(lián)合組患者日?；顒幽芰γ黠@強于對照組，說明奧扎格雷聯(lián)合替羅非班療效確切，有效改善神經(jīng)功能損傷，進而提高生活質(zhì)量。以上研究結(jié)果均證實，奧扎格雷聯(lián)合替羅非班在PIS治療中效果確切且臨床應(yīng)用藥物不良反應(yīng)小，利于減輕神經(jīng)功能損傷并對血小板活化功能進行抑制。

綜上所述，奧扎格雷聯(lián)合替羅非班可有效改善PIS患者凝血狀態(tài)，提高治療效果及日常生活質(zhì)量，可作為一種PIS臨床治療中較為安全且有效的新方案，顯著改善神經(jīng)功能以及血小板功能，值得在臨床上應(yīng)用。