劉金龍

（響水縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇鹽城 224600）

惡性胸水是晚期肺癌患者的常見并發(fā)癥，患者臨床表現(xiàn)以呼吸困難、胸痛咳嗽等癥狀為主，對患者生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響的同時亦會縮短其生存周期[1]。胸腔內(nèi)灌注化療藥物是以往臨床針對肺癌伴惡性胸水患者的常用手段，能有效緩解患者臨床癥狀、遏制病情發(fā)展、降低腫瘤標(biāo)記物水平[2]。近年有研究顯示，在惡性胸水患者治療中可選擇支氣管動脈灌注化療與胸腔灌注化療的聯(lián)合治療模式，可提高患者對藥物治療的敏感程度、延長患者中位生存期[3]。信迪利單抗屬于程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）的靶向單克隆抗體藥物，可用于多種實體腫瘤疾病的治療中，對阻斷腫瘤免疫耐受通路、激活淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性、提高腫瘤治療效果等均有積極作用，且對惡性腫瘤并發(fā)肺部感染亦有良好療效[4-5]。本研究探討支氣管動脈灌注聯(lián)合信迪利單抗免疫治療對肺癌伴惡性胸水患者的作用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2022年1月響水縣人民醫(yī)院收治的100例肺癌伴惡性胸水患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各50例。觀察組患者中男性32例，女性18例；年齡45～75歲，平均年齡（62.93±8.25）歲；肺癌類型：腺癌12例，鱗癌32例，腺鱗癌6例；癌癥TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期38例。對照組患者中男性35例，女性15例；年齡45～75歲，平均年齡（63.26±7.79）歲；肺癌類型：腺癌10例，鱗癌35例，腺鱗癌5例；癌癥TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期35例。兩組患者性別、年齡、疾病類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)響水縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均對研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者病理組織檢查證實為肺癌，符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》[6]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查（CT、B超）確診為惡性胸水；②患者卡氏評分≥50分，預(yù)計生存期限≥3個月；③患者對本研究所用化療藥物及免疫藥物無過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前30 d內(nèi)患者有胸腔內(nèi)藥物注射治療史、化療史及其他相關(guān)治療史；②患者伴肝功能障礙、腎功能障礙、凝血功能障礙或其他腫瘤疾病。

1.2 治療方法對照組患者采用胸腔內(nèi)卡鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 mL：50 mg/支）化療。使用胸腔穿刺置管引流術(shù)將患者胸腔內(nèi)胸水逐步抽凈后，經(jīng)胸腔引流管為患者輸注200 mg/m2卡鉑+50 mL生理鹽水。注射結(jié)束后叮囑患者變化體位以確保藥物與胸膜充分接觸。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用支氣管動脈灌注化療聯(lián)合信迪利單抗（信達(dá)生物制藥蘇州有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 mL：100 mg/支）免疫治療。支氣管動脈灌注化療使用Seldinger’s法穿刺，成功后沿導(dǎo)絲將5 F Cobra導(dǎo)管深入至對應(yīng)的支氣管動脈內(nèi)，使用微導(dǎo)絲導(dǎo)管至肺部病灶并行400 mg/m2卡鉑灌注；免疫治療在支氣管動脈灌注化療1周后開始，采用200 mg信迪利單抗行靜脈滴注，1次/3周。21 d為1個療程，兩組患者均治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者肺癌治療效果。于療程結(jié)束后評估兩組患者肺癌治療效果。完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記物檢測結(jié)果正常，持續(xù)時間≥4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大直徑總和減少幅度≥30%，持續(xù)時間≥4周；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大直徑總和減少幅度＜30%，增長幅度＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最大直徑總和增長幅度≥20%，或出現(xiàn)新病灶[7]?？偪陀^反應(yīng)率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者惡性胸水治療效果。于療程結(jié)束后評估兩組惡性胸水治療效果，使用影像學(xué)檢查（胸部CT掃描）結(jié)果作為評估依據(jù)，顯效：患者惡性胸水完全消失且持續(xù)時間≥4周；有效：患者惡性胸水減少幅度≥50%且持續(xù)時間≥4周；無效：患者惡性胸水相較治療前進(jìn)行性增加或減少幅度＜50%[8]。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③比較兩組患者免疫功能指標(biāo)。于治療前后采用流式細(xì)胞儀（上海沫錦醫(yī)療器械有限公司，國械注進(jìn)20172402482，型號：FACSVia）檢測兩組患者CD4＋T淋巴細(xì)胞及CD8＋T淋巴細(xì)胞百分比，計算CD4＋/CD8＋比值。④比較兩組患者胸水因子指標(biāo)。于治療前、后使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者惡性胸水指標(biāo)，包括白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、γ干擾素。⑤比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。包括骨髓抑制、腎功能異常、血小板減少、胃腸道不適。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺癌治療效果比較觀察組患者肺癌療效中客觀反應(yīng)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者肺癌治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者惡性胸水治療效果比較觀察組患者惡性胸水治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者惡性胸水治療效果比較 [例(%)]

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較治療后觀察組患者CD4＋T淋巴細(xì)胞百分比、CD4＋/CD8＋比值高于治療前，CD8＋T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者CD4＋T淋巴細(xì)胞百分比、CD4＋/CD8＋比值高于對照組，CD8＋T淋巴細(xì)胞百分比低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD4＋T淋巴細(xì)胞(%) CD8＋T淋巴細(xì)胞(%) CD4＋/CD8＋治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 33.51±1.64 36.33±1.96* 25.56±1.08 22.16±1.85* 1.28±0.15 1.56±0.22*對照組 50 33.18±1.51 33.86±4.29 25.27±1.22 26.03±1.96 1.25±0.24 1.13±0.19 t值 1.047 3.703 1.259 10.153 0.750 10.460 P值 0.149 0.037 0.106 0.017 0.228 0.026

2.4 兩組患者胸水因子指標(biāo)比較治療后兩組患者的IL-2、γ干擾素水平均高于治療前，IL-10水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者IL-2、γ干擾素水平均高于對照組，IL-10水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者胸水因子指標(biāo)比較（ng/L，±s）

表4 兩組患者胸水因子指標(biāo)比較（ng/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-10：白細(xì)胞介素-10。

組別 例數(shù) IL-2 IL-10 γ干擾素治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 38.92±16.65 112.36±32.75* 70.26±15.28 25.53±5.27* 45.66±7.91 155.93±32.96*對照組 50 38.15±16.93 96.98±20.51* 70.55±16.44 32.02±9.53* 45.89±8.24 98.86±24.74*t值 0.229 2.814 0.091 4.214 0.142 9.792 P值 0.410 0.003 0.464 0.029 0.444 0.011

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者治療期間骨髓抑制、胃腸道不適等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討論

惡性胸水作為肺癌發(fā)展過程中的一項常見并發(fā)癥，60%左右的晚期肺癌患者可出現(xiàn)惡性胸水，對患者病情發(fā)展造成嚴(yán)重不良影響[9]。胸腔灌注化療藥物是當(dāng)前臨床針對肺癌伴惡性胸水的常用治療方案。在該項治療中，化療藥物灌注至胸腔后可充分發(fā)揮其腫瘤細(xì)胞殺滅功能，緩解患者胸腔漿膜硬化癥狀，促使患者肺組織擴張以迅速消除胸腔內(nèi)組織粘連。但需要注意的是，一方面胸腔灌注化療藥物對肺癌伴惡性胸水患者的治療效果受到化療藥物本身功效的影響，需不斷尋找不同類型的藥物以提升其對肺癌及惡性胸水的治療效果；另一方面肺癌患者惡性胸水癥狀的嚴(yán)重程度與其腫瘤嚴(yán)重程度存在密切關(guān)系[10]。在患者惡性胸水的治療過程中必須以保證患者腫瘤療效為基礎(chǔ)，才能有效提升患者惡性胸水的治療效果。

支氣管動脈灌注化療是當(dāng)前臨床針對肺癌患者的一項常用治療手段，能通過支氣管動脈將化療藥物靶向輸注至患者腫瘤病灶局部，以保證化療藥物局部濃度達(dá)標(biāo)的同時提升化療藥物的腫瘤殺傷效果。且支氣管動脈灌注化療在藥物靶向作用明確的背景下，還能有效降低化療藥物劑量以減輕毒副作用[11]。但支氣管動脈灌注化療會導(dǎo)致患者免疫功能損傷，對患者抗腫瘤免疫應(yīng)答造成不利影響[12]。因此在支氣管動脈灌注化療過程中需聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑以改善患者體內(nèi)免疫應(yīng)答。

本研究選擇信迪利單抗來完成對肺癌患者免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。信迪利單抗屬于人體免疫檢查點抑制劑藥物，而人體免疫檢查點包括刺激性檢查點及抑制性檢查點兩種類型，其中刺激性檢查點可促進(jìn)機體免疫反應(yīng)，抑制性檢查點可防止人體過激性免疫反應(yīng)，免疫檢查點抑制劑能阻斷抑制性檢查點與相關(guān)配體的相互作用，調(diào)節(jié)肌體免疫細(xì)胞活性以提升抗腫瘤效果[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者客觀反應(yīng)率高于對照組，惡性胸水治療有效率高于對照組。說明支氣管動脈灌注化療聯(lián)合信迪利單抗免疫治療肺癌伴惡性胸水患者有良好效果，對提升患者腫瘤療效及惡性胸水療效均有顯著作用。相關(guān)研究亦證實，信迪利單抗免疫治療聯(lián)合化療對改善肺腺癌患者腫瘤標(biāo)記物水平、提升患者胸腔積液近期治療效果均有積極作用，具有不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢[14]。 T淋巴細(xì)胞作為介導(dǎo)人體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞群，對機體免疫功能具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CD4＋T淋巴細(xì)胞百分比及CD4＋/CD8＋比值高于對照組，CD8＋T淋巴細(xì)胞百分比低于對照組。這說明支氣管動脈灌注化療聯(lián)合信迪利單抗免疫治療肺癌伴惡性胸水患者可有效改善免疫功能，避免腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，與其他研究結(jié)果相近[15]；本研究顯示，觀察組患者治療后IL-2、γ干擾素水平均高于對照組，IL-10水平低于對照組。提示支氣管動脈灌注化療聯(lián)合信迪利單抗免疫治療肺癌伴惡性胸水能有效改善患者胸水內(nèi)炎癥因子水平，亦從側(cè)面證實患者體內(nèi)免疫應(yīng)答環(huán)境相較治療前已得到明顯改善[16]。

綜上所述，在胸腔內(nèi)化療的基礎(chǔ)上加用支氣管動脈灌注化療聯(lián)合免疫治療對肺癌伴惡性胸水患者具有良好效果，能有效提升患者肺癌及惡性胸水治療效果，對改善患者免疫功能、調(diào)節(jié)胸水T淋巴因子平衡均有顯著作用，具有積極的臨床應(yīng)用價值。