尹琪楠，韓麗珠，邊原，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部、個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

在2017年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)發(fā)布的外周動脈疾病(peripheral arterial diseases，PADs)的診斷和管理指南中[1]，強調(diào)了抗血栓治療對預防主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events ，MACE)的重要性，同時也指出新的抗血栓治療風險獲益證據(jù)不足。近年來，相關的抗血栓治療研究較多，基于此，2021版《主動脈和外周動脈疾病的抗血栓治療共識》(以下簡稱《共識》)提供整體路線圖，以優(yōu)化主動脈疾病和外周動脈疾病患者的抗血栓管理，重點關注這些疾病的手術后和慢病管理階段，并關注患者的出血風險，見表1[2]。

表1 主動脈疾病和外周動脈疾病患者的最佳和替代抗血栓治療策略 Tab.1 Optimal and alternative antithrombotic strategies in patients with aortic and peripheral arterial diseases

1 頸動脈、椎體動脈和鎖骨下動脈疾病的抗血栓治療

《共識》要點：①無癥狀頸動脈狹窄患者建議長期使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。②雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)(阿司匹林+替格瑞洛或氯吡格雷)可用于輕度卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischaemic attack，TIA)早期有癥狀性頸動脈狹窄的患者。③DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)可用于接受頸動脈支架植入手術的患者，至少1個月。

④計劃進行頸動脈內(nèi)膜切除術(carotid endarterectomy，CEA)治療的患者應保持單抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)。⑤無癥狀的頸動脈狹窄或有頸動脈重建史的患者，若包含相關共病(特別是多支血管病變)被視為高血栓風險，只要出血風險不高，建議長期小劑量利伐沙班+阿司匹林治療。⑥由于缺乏具體的證據(jù)，椎動脈和鎖骨下動脈疾病的抗血栓策略可參考頸動脈疾病。

1.1頸動脈疾病的抗血栓治療 頸動脈斑塊是栓塞性卒中的潛在來源，并與卒中以外的心血管事件的風險增加有關。頸動脈非狹窄斑塊患者尚無SAPT(主要是小劑量阿司匹林)研究，《共識》主要關注頸動脈狹窄(管腔狹窄>50%)患者。無癥狀頸動脈狹窄患者的抗血栓治療存在爭議，ACB研究[3]未能顯示阿司匹林相對于安慰藥的優(yōu)越性，在觀察性研究中，SAPT與MACE風險降低相關，DAPT與SAPT相比沒有明顯優(yōu)勢。2017版ESC指南建議[2]，如果出血風險較低，無癥狀≥50%頸動脈狹窄患者采用長期SAPT，若阿司匹林不耐受，也可選用氯吡格雷替代。COMPASS試驗[4]納入慢性冠狀動脈和(或)外周動脈疾病患者，隨機分為3組：阿司匹林(100 mg， qd)+利伐沙班(2.5 mg，bid)的雙通道抑制(dual pathway inhibition，DPI)，利伐沙班(5 mg，bid)以及阿司匹林(100 mg， qd)。與單獨使用阿司匹林比較，利伐沙班+阿司匹林降低了心血管死亡、心肌梗死或卒中，以及包括嚴重截肢在內(nèi)的主要不良肢體事件發(fā)生率，但大出血增加，主要為胃腸道。同樣，2474例服用利伐沙班的患者中發(fā)生大出血79例(3%)，單獨服用阿司匹林的患者中發(fā)生大出血48例(2%)。所以決定給藥方案時，需評估患者血栓和出血風險。有癥狀的頸動脈狹窄腦血管缺血事件早期復發(fā)風險較高。在與大動脈疾病相關的腦血管事件患者中，SAPT在減少復發(fā)事件方面比口服維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)抗凝更有效。SOCRATES試驗[5]中身體同側動脈粥樣硬化性狹窄的亞組分析顯示，接受替格瑞洛治療的患者MACE發(fā)生率明顯低于阿司匹林。對于有癥狀的頸動脈狹窄早期階段的DAPT治療，與單抗治療比較，DAPT在減少急性缺血性腦卒中或TIA患者的卒中復發(fā)和合并血管事件方面安全有效。THALES試驗[6]顯示，在輕度卒中或高危卒中患者中，替格瑞洛+阿司匹林與單獨使用阿司匹林相比，死亡或卒中的風險顯著降低了17%，在身體同側外/顱內(nèi)外狹窄>30%的患者亞組分析中，風險降低更顯著，獲益/風險比更高。因此，建議對于有癥狀或無癥狀頸動脈狹窄的患者，長期使用阿司匹林或氯吡格雷進行抗血小板治療；DAPT(阿司匹林+替格瑞洛或氯吡格雷)可用于輕度卒中或TIA的早期癥狀性頸動脈狹窄患者；無癥狀的頸動脈狹窄或有頸動脈重建史患者，若包含相關共病(特別是多支血管病變)被視為高血栓風險，只要出血風險不高，建議長期給予小劑量利伐沙班+阿司匹林治療。盡管無明確證據(jù)，將頸動脈疾病抗血栓策略應用于椎動脈和鎖骨下動脈疾病的抗血栓治療是合理的。

1.2頸動脈支架植入手術后的抗血栓治療 頸動脈支架植入手術后，DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)是其標準治療，而最佳治療持續(xù)時間仍存在爭議。參考冠狀動脈支架植入手術的經(jīng)驗，多數(shù)患者在頸動脈支架植入手術后經(jīng)驗性使用DAPT至少1個月。

1.3頸動脈手術的抗血栓治療 接受CEA的患者中，在阿司匹林治療下圍手術期和長期缺血事件減少，小劑量阿司匹林(81或325 mg)30 d的MACE風險低于大劑量阿司匹林(650或1300 mg)。據(jù)報道，在近期TIA/卒中患者中，與單用阿司匹林比較，加用第2種抗血小板藥物可以減少神經(jīng)系統(tǒng)事件，但DAPT導致大出血和頸部血腫的風險明顯較高。一項包括28 683例手術的回顧性研究[7]顯示，與單獨使用阿司匹林比較，DAPT與神經(jīng)事件風險降低39%，代價是出血率更高(1.3%vs0.7%)，需再次進行手術。手術前一晚在使用阿司匹林基礎上加用氯吡格雷單次75 mg，手術后3 h內(nèi)栓塞率顯著降低。一項薈萃分析[8]比較了CEA期間使用DAPT(n=8536)和SAPT(n=27 320)，前者30 d死亡率、卒中或TIA發(fā)生率沒有降低，但主要出血事件(1.27%vs0.83%，P=0.0003)和頸部血腫(8.19%vs6.77%，P=0.001)發(fā)生率升高。因此，對于DAPT在頸動脈手術抗栓治療中的應用，還需要臨床試驗及研究進一步驗證其安全性及有效性。目前對于計劃進行CEA治療的患者應維持SAPT。

2 主動脈疾病的抗血栓治療

《共識》要點：①對于患有嚴重/復雜主動脈斑塊的患者，應予以長期的SAPT。②在發(fā)生可能與復雜的主動脈斑塊相關的栓塞事件后，可予以DAPT。③SAPT可用于主動脈瘤患者，以降低一般的心血管風險，但沒有令人信服的證據(jù)證明可以減少動脈瘤的生長。④在發(fā)生急性主動脈綜合征的患者中，目前無有效的長期抗血栓治療。在急性期之后，如果有明確的需要，應維持抗凝治療(如機械瓣或心房顫動的抗凝治療)。使用成像技術進行密切監(jiān)測是必須的。⑤根據(jù)患者的風險特征，可以在(胸)血管內(nèi)主動脈置換手術后予以長期SAPT。

2.1主動脈斑塊的抗血栓治療 40%～50%的中年人可見主動脈斑塊，疾病的嚴重程度可根據(jù)斑塊厚度和斑塊破潰/移動程度進行評估。主動脈弓斑塊的大小和復雜性與腦血管事件相關，但也可導致外周動脈不良事件。即使進行抗血栓治療，卒中復發(fā)率仍高達12%。對于患有嚴重/復雜主動脈斑塊的患者，推薦長期SAPT。若發(fā)生可疑復雜主動脈斑塊相關的栓塞事件后，則推薦DAPT。

2.1.1一級預防 無癥狀主動脈斑塊患者使用阿司匹林獲益并不明確，不推薦單一主動脈斑塊患者使用阿司匹林。嚴重/復雜的斑塊建議使用SAPT，推薦氯吡格雷或小劑量阿司匹林，不建議抗凝或DAPT。

2.1.2二級預防 在發(fā)生栓塞性TIA/卒中或與主動脈斑塊相關的外周血管事件后，建議使用阿司匹林或氯吡格雷進行SAPT治療，DAPT或VKA[國際標準化比值(INR)2～3]證據(jù)不充分?？寡ㄖ委煹淖罴丫S持時間尚需進一步研究，其益處主要在卒中后的第1周，長期出血風險仍然升高。在隱匿性卒中中，利伐沙班(15 mg， qd)或達比加群酯(110或150 mg ，bid)，并不優(yōu)于小劑量阿司匹林。關于繼發(fā)于主動脈斑塊的卒中的抗血栓治療筆者尚未見研究報道。

2.2主動脈瘤的抗血栓治療 患有主動脈瘤(胸部或腹部)患者MACE的風險增加，推薦SAPT(阿司匹林或氯吡格雷)用于沒有禁忌證的患者，不建議使用抗凝藥。SAPT雖然不能減少動脈瘤的擴大，但可降低一般的心血管風險。對于腔內(nèi)血栓或閉塞性動脈瘤，根據(jù)附壁血栓在動脈瘤進展中的情況，可以考慮抗凝治療。

2.3急性主動脈綜合征的抗血栓治療 主動脈夾層急性期后，1/3的患者(冠狀動脈疾病、心房顫動、卒中、機械主動脈瓣、肺栓塞或外周血管栓塞)需要進行抗血栓治療，但《共識》沒有具體說明進行何種抗血栓治療?？寡ㄖ委熆梢种蒲ㄐ纬傻陌l(fā)生或遷移，并且與主要并發(fā)癥(血栓生長、破裂或死亡)無關。沒有縱向研究評估壁內(nèi)血腫后抗血栓治療的作用，病例報道表明抗凝治療不影響壁內(nèi)血腫的進展。發(fā)生急性主動脈綜合征后，不推薦長期抗血栓治療。如果合并其他明確指征(如機械瓣或心房顫動的抗凝治療)，應維持抗血栓治療。

2.4(胸)血管內(nèi)主動脈置換手術后的抗血栓治療 (胸)血管內(nèi)主動脈置換手術后建議使用SAPT(例如阿司匹林)，可避免隨著時間的推移發(fā)生心血管事件。只有一項小規(guī)模研究[9]在血管內(nèi)主動脈置換手術前給予DAPT，但沒有描述聯(lián)合用藥的持續(xù)時間。在同時接受(胸)血管內(nèi)主動脈置換手術和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者中，DAPT不增加出血、內(nèi)膜滲漏或復發(fā)夾層的發(fā)生率。但抗凝可導致內(nèi)膜滲漏、再干預、晚期轉化手術或死亡率增加。(胸)血管內(nèi)主動脈置換手術后>20%的患者存在移植物血栓形成，其中1/3保持穩(wěn)定或消失。它是由全身血液流變因素(凝血障礙或肝素誘導的血小板減少)、移植物的血流動力學或設備相關特征(聚酯覆蓋支架移植或主動脈單髂內(nèi)移植)復雜相互作用的結果，它與血栓栓塞并發(fā)癥無關，建議維持SAPT。終身口服抗凝藥治療適用于血栓栓塞事件或有血栓生長的出血風險低的患者。對于出血風險高的患者，建議中斷抗凝和更換移植物。

3 下肢動脈疾病的抗血栓治療

《共識》要點：①對于無癥狀下肢動脈疾病和沒有顯著冠狀動脈疾病或其他部位的PAD，沒有證據(jù)支持使用阿司匹林。②其他臨床動脈粥樣硬化疾病(如冠狀動脈疾病)患者的無癥狀下肢動脈疾病會增加心血管事件的風險。③在沒有高出血風險的情況下，在阿司匹林治療的基礎上，可以提出加用利伐沙班(2.5 mg，bid)的強化抗血栓治療方法。④抗血小板治療是有癥狀下肢動脈疾病患者主要的抗血栓策略。對于穩(wěn)定的慢性下肢動脈疾病患者，應在小劑量阿司匹林的基礎上加用利伐沙班(2.5 mg，bid)。⑤如果計劃使用SAPT，氯吡格雷可能比阿司匹林更好。⑥沒有明確的證據(jù)支持長期DAPT治療慢性癥狀性下肢動脈疾病。⑦氯吡格雷加阿司匹林并未被證明對移植物通暢有益，或與血管手術后患者出血風險增加相關。⑧對于接受血運重建(手術或血管內(nèi))的下肢動脈疾病患者，應予以小劑量阿司匹林和利伐沙班(2.5 mg，bid)。

3.1無癥狀下肢動脈疾病的長期抗血栓治療 通過低踝臂指數(shù)確定無癥狀下肢動脈疾病發(fā)生MACE和主要肢體不良事件(major adverse limb events，MALE)的風險增加。兩項試驗[10-11]顯示阿司匹林長期治療在這種情況下無獲益。在COMPASS試驗[4]中，冠心病患者合并無癥狀下肢動脈疾病，DPI對MACE和MALE的良好結果與整個試驗相似，無交互作用。然而，該結果不能外推到無癥狀下肢動脈疾病和無相關臨床動脈粥樣硬化疾病的患者。

3.2有癥狀下肢動脈疾病的長期抗血栓治療 在有癥狀下肢動脈疾病治療中，抗血小板藥物可改善心血管疾病預后，是主要的抗血栓策略。2017版ESC指南[1]建議小劑量阿司匹林或氯吡格雷。在CAPRIE研究[12]中，氯吡格雷在降低臨床下肢動脈粥樣硬化性疾病患者的MACE方面優(yōu)于阿司匹林。EUCLID試驗[13]中，對于有癥狀下肢動脈疾病患者，替格瑞洛和氯吡格雷的MACE和急性肢體缺血的風險均差異無統(tǒng)計學意義。關于DAPT治療，CHARISMA試驗[11]顯示，DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)與單獨阿司匹林治療的下肢動脈疾病患者MACE降低無顯著差異。在TRA2P-TIMI50試驗[10]中，在阿司匹林和(或)氯吡格雷的基礎上加用紫杉醇，下肢動脈疾病患者急性肢體缺血和截肢顯著減少，但代價是大出血和顱內(nèi)出血。COMPASS試驗[4]顯示，在利伐沙班(2.5 mg，bid)+阿司匹林治療冠心病和(或)PAD的總體研究人群和有癥狀下肢動脈疾病患者中，MACE和MALE顯著降低，大出血發(fā)生率增加(但不是致命或顱內(nèi)出血)，但益處超過了風險，尤其是糖尿病、腎功能不全、心力衰竭或多血管病變的患者。慢性有癥狀下肢動脈疾病穩(wěn)定的患者，若無高出血風險，建議在阿司匹林的基礎上加用利伐沙班(2.5 mg，bid)，而不是氯吡格雷+阿司匹林，DAPT無益于支架通暢，且增加血管手術后患者出血風險。若采用SAPT，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，長期DAPT沒有明確證據(jù)。

3.3搭橋手術后的抗血栓治療 約1/3的下肢靜脈移植物出現(xiàn)導管和(或)吻合口病變，靜脈旁路血栓形成主要發(fā)生在第1年內(nèi)。當口徑導管較小、非隱靜脈和腘下靜脈吻合時，風險增加。目前常用抗血小板藥物進行治療，但其抗血栓策略缺乏強有力證據(jù)。CASPAR試驗[14]顯示，對接受膝下膝關節(jié)搭橋手術患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，阿司匹林+氯吡格雷與單獨使用阿司匹林相比沒有優(yōu)勢。華法林可考慮用于出血低風險但導管高風險的患者，如徑流較差，或重新手術。腹股溝下假體移植物的長期通暢率低于靜脈移植物。CASPAR試驗[14]的亞組分析表明，DAPT對減少假體移植物閉塞、血管重建、截肢或死亡有益，而沒有顯著增加大出血。VKAs對靜脈導管略有益處，但不能改善假體移植物的通暢性，還可能延長高危假體移植物的開放時間。

3.4血管內(nèi)手術后的抗血栓治療 與血管內(nèi)手術相關的抗血栓性藥物治療的選擇、劑量和持續(xù)時間尚不明確。血管內(nèi)手術后通常使用DAPT 1～3個月。2017版ESC指南[1]建議在腹股溝下支架植入后使用DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)至少1個月。腘下動脈支架置入手術后通常DAPT持續(xù)時間較長，但無可靠的證據(jù)支持這一建議。與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者比較，接受外周血管成形術的患者對阿司匹林和氯吡格雷的反應可能較弱。MIRROR試驗[15]隨機選取接受股腘窩血管內(nèi)干預的患者80例，在6個月時，DAPT組的靶病變血運重建(target lesion revascularization，TLR)顯著減少，患者此后單用阿司匹林治療，12個月時初始差異不再明顯。最近一項對693例接受血管內(nèi)血管重建術患者的回顧性分析顯示，DAPT≥6個月是MACE和MALE風險降低的獨立預測因子，大出血無顯著增加[16]。在一項隨機對照試驗[17]中，與替格瑞洛加阿司匹林比較，西洛他唑加阿司匹林改善了3年的血管通暢率。

3.5外周血管重建手術后的雙通路抑制治療 VOYAGER-PAD試驗[18]評估了6564例接受手術或血管內(nèi)下肢血運重建的患者中DPI(利伐沙班+阿司匹林)與單用阿司匹林治療在血運重建后10 d內(nèi)的安全性和有效性，酌情額外加用氯吡格雷至6個月。在28個月的中位隨訪中，主要療效終點(急性肢體缺血、大截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管事件死亡率)DPI與阿司匹林相比顯著降低(15.5%vs17.8%，P=0.009)。在安全性方面，發(fā)生心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)大出血DPI組為2.65%，阿司匹林組為1.87%(P=0.07)。將研究結果用于1萬例患者，DPI策略預防主要療效事件181例，每年發(fā)生TIMI主要出血事件29例。約50%患者接受了氯吡格雷治療，主要是在血管內(nèi)治療后。DPI的獲益獨立于氯吡格雷，主要安全終點沒有差異。給予氯吡格雷超過1個月后，大出血(國際血栓與止血學會標準)風險較高。經(jīng)COMPASS試驗[4]證實，血管重建后DPI策略的時間可以延長，對MACE和MALE均有益處。對于接受血運重建(手術或血管內(nèi))的下肢動脈疾病患者，若無高出血風險，應建議小劑量阿司匹林+利伐沙班(2.5 mg，bid)，且不增加出血風險。

4 腎和腸內(nèi)動脈疾病的抗血栓治療

《共識》要點：①SAPT適用于動脈粥樣硬化性腎或腸系膜動脈狹窄患者的心血管預防。②腎或腸系膜動脈支架植入手術后建議DAPT至少1個月。

5 PADs合并有口服抗凝藥適應證的患者

《共識》要點：①當全劑量口服抗凝藥適用于慢性PADs患者的其他情況時，由于有出血風險，通常應避免增加抗血小板治療，除非最近進行了經(jīng)皮血運重建術。②除口服抗凝藥，考慮到出血風險，血栓風險高的患者可使用SAPT。

PADs患者可能合并其他需要短暫/永久抗凝的情況。下肢動脈疾病患者心房顫動風險增加，下肢動脈疾病住院患者心律失常發(fā)生率>10%，并與卒中、截肢和死亡率風險增加相關。心房顫動合并PADs患者CHA2DS2-VASc評分≥1分，符合口服抗凝藥的條件。ROCKET AF試驗[19]中，心房顫動合并下肢動脈疾病患者中，利伐沙班和華法林在主要終點方面獲益相似，但利伐沙班出血增加。然而，在一項回顧性研究中，冠狀動脈疾病或下肢動脈疾病患者，利伐沙班和VKA比較，在大出血方面差異無統(tǒng)計學意義，在阿哌沙班和VKA的比較試驗中也一樣[20]。在中國臺灣省的一項隊列研究[21]中，與VKA比較，非維生素K口服抗凝藥(non-VKA oral anticoagulants ，NOACs)的出血率較低，可能與中國患者使用的小劑量有關。在缺乏針對心房顫動和PADs患者的特定試驗的情況下，NOACs仍然優(yōu)于VKAs。沒有證據(jù)表明需要在心房顫動合并PADs患者的口服抗凝藥中添加抗血小板治療(antiplatelet therapy，APT)。一項包括14 199例心房顫動、心力衰竭合并冠狀動脈疾病或PADs的住院患者的研究[22]表明，與單獨使用VKA比較，在VKA+APT并不能減少缺血事件，卻增加了出血的風險。在冠狀動脈疾病合并心房顫動患者的隨機對照試驗中，在口服抗凝藥基礎上添加APT并沒有減少MACE，而增加了出血。因此，筆者建議避免在需要全劑量口服抗凝藥的PADs患者中常規(guī)添加APT。

外周血管支架植入手術最佳抗血栓方案尚缺乏明確證據(jù)，建議對接受全劑量口服抗凝藥的患者進行短期SAPT。根據(jù)臨床適應證和出血風險，該聯(lián)合用藥的持續(xù)時間應盡可能限制(1個月)；如果出血風險高，應采用批準用于卒中預防的最小NOAC劑量。一項薈萃分析比較了NOAC+氯吡格雷與三聯(lián)治療(VKA、阿司匹林和氯吡格雷)冠狀動脈支架患者的療效，結果顯示，雙聯(lián)治療可減少出血34%，盡管支架血栓形成風險增加了59%[23]。值得注意的是，主要和(或)臨床相關出血事件的發(fā)生率是缺血事件至少3倍。將這一證據(jù)類推到PADs，閉塞性支架血栓形成的風險通常較低，筆者建議接受外周動脈支架植入手術的心房顫動患者使用NOAC+氯吡格雷治療1個月。在支架血栓形成風險極高患者如既往支架血栓形成、手術后嚴重血流緩慢，可加阿司匹林治療1個月，相反，如果出血風險較高，應單獨使用口服抗凝藥。

6 PADs患者的出血風險

在抗血栓治療開始前，需進行出血風險評估。PADs患者的出血風險一般比穩(wěn)定冠心病患者更高。關于PADs患者出血風險的數(shù)據(jù)，HAS-BLED評分預測價值不高。學術研究聯(lián)盟的高出血風險(academic research consortium high bleeding risk，ARC-HBR)評分已被證實為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療冠心病患者的出血預測工具，但尚未在PADs患者中進行評估。COMPASS試驗[4]未發(fā)現(xiàn)上消化道出血事件復合主要終點有顯著性差異，但泮托拉唑治療的胃腸道繼發(fā)性出血的次要終點減少。

近年來，PADs患者抗血栓治療研究有了重大進展。缺血/出血風險高的復雜情況需要多學科團隊合作，并且一些患者的缺血和出血的風險會隨著時間的推移而改變，定期重新評估抗血栓藥物的選擇至關重要。還需要更多的臨床研究，為血管疾病患者推薦更可靠的抗栓治療策略。