朱田雨 喬海泉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科 哈爾濱 150000

胃癌是世界上第五大常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。雖然目前患者確診時仍以進展期為主，但隨著社會的發(fā)展、診斷技術(shù)的進步，以及人民健康意識的提高，早期胃癌的檢出率亦隨之逐漸上升。近年來，胃印戒細胞癌(gastric signet-ring cell carcinoma,GSRCC)的發(fā)病率逐漸升高，占胃癌的8%～30%[2]。研究表明，GSRCC的不同分期預(yù)后不同，晚期預(yù)后極差，而早期的預(yù)后甚至優(yōu)于胃腺癌[3]，由此引起了對早期GSRCC治療方式的研究并產(chǎn)生了較多爭議與共識。故有必要對早期GSRCC的臨床特征及預(yù)后因素進行分析研究，以期探討早期GSRCC的不同治療方式對其預(yù)后所產(chǎn)生的影響。SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫源于美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)，除包含了年齡、性別等一般狀況外，也包括了TNM分期、手術(shù)方式、放化療等其他信息。該數(shù)據(jù)庫樣本量大，研究結(jié)果可靠。基于此，本研究擬通過SEER數(shù)據(jù)庫中信息的整合研究，探索影響早期GSRCC患者及其不同治療策略的危險因素，并對其預(yù)后產(chǎn)生的影響進行評估。

1 材料與方法

1.1一般資料本研究采用SEER*STAT軟件收集2010-01—2018-12病理診斷為GSRCC的患者數(shù)據(jù)共961例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)診斷為GSRCC(ICD-O-3=8490)。(2)依據(jù)AJCC 8版TNM分期系統(tǒng)篩選出早期病例。(3)生存時間大于0。(4)隨訪信息完整。 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)多種源性腫瘤。(2)非死于GSRCC。(3)腫瘤分化程度及分期等不完整。將患者按照年齡分為≤60歲、>60歲；按照性別分為男性、女性；按照種族分為白種人、黑種人、其他和未知人種；按照分化程度分為高、中、低、未分化及其他；按照腫瘤原發(fā)部位分為賁門、胃底、胃體、胃竇、幽門、小彎側(cè)、大彎側(cè)、重疊部位和其他；根據(jù)AJCC分期將患者分為N0、N1、N2、N3組和M0、M1組；根據(jù)放療情況將患者分為放療組和未放療組；根據(jù)化療情況分為化療組和未化療組。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法本研究應(yīng)用R軟件進行數(shù)據(jù)分析。使用卡方檢驗(單因素分析)進行風(fēng)險因素評估,應(yīng)用Kaplan-Meier法和Cox比例風(fēng)險模型進行生存分析。P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1早期GSRCC患者臨床特征本研究共納入961例早期GSRCC患者，其中手術(shù)組患者400例(41.6%),非手術(shù)組患者561例(58.4%)?！?0歲患者517例(53.4%)，女性患者473例(49.2%)，白種人650例(67.6%)，低分化患者704例(73.3%)，病灶原發(fā)于胃竇的患者227例(23.6%)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者764例(79.5%)，有遠處轉(zhuǎn)移的患者282例(29.3%)。未接受放療的患者832例(86.6%)，未接受化療的患者596例(62.0%)。見表1。

表1 早期胃印戒細胞癌患者臨床特征

2.22組患者生存分析采用Kaplan-Meier法對手術(shù)組及非手術(shù)組患者進行了年齡、性別、種族、分化程度、原發(fā)部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、放化療的生存分析。結(jié)果顯示，手術(shù)組患者的3 a生存率均高于非手術(shù)組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在手術(shù)組中，≤60歲的女性白人患者、中分化位于幽門的患者、無淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的患者，以及未接受放療和化療患者，均具有更高的3 a生存率(P<0.001)。見表2。

表2 2組患者生存分析

2.3早期GSRCC患者預(yù)后影響因素分析早期GSRCC患者預(yù)后風(fēng)險評估結(jié)果顯示，年齡>60歲的男性患者危險度更高，預(yù)后更差。病灶原發(fā)于胃竇、幽門、小彎側(cè)的患者預(yù)后好(P=0.019)。N1期患者的危險度最高(P<0.001)。M1患者危險度高(P<0.001)。行手術(shù)治療的患者危險度顯著降低(P<0.001)。接受化療的患者危險度更高(P<0.001)。見表3。

表3 早期胃印戒細胞癌患者預(yù)后影響因素

2.42組預(yù)后的危險因素分析Cox回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)組患者中，年齡、種族、有無遠處轉(zhuǎn)移、是否實施化療是影響患者生存狀況的影響因素。其中，年齡越大、有遠處轉(zhuǎn)移、實施化療的患者危險度顯著增高(P<0.05)，預(yù)后不良。非手術(shù)組患者中，年齡、有無遠處轉(zhuǎn)移、是否實施化療是影響患者生存狀況的影響因素。其中，年齡越大、有遠處轉(zhuǎn)移的患者危險度越高(P<0.001)，預(yù)后差。實施化療的患者危險度顯著降低(P<0.001)，預(yù)后好。見表4。

表4 手術(shù)組和非手術(shù)組預(yù)后的危險因素分析

3 討論

由于早期GSRCC特殊的生物學(xué)特性及浸潤方式，患者預(yù)后較好。然而關(guān)于早期GSRCC在治療方案的選擇上尚存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)，早期GSRCC患者中，≤60歲發(fā)病率較高，與Pernot[4]等人的研究結(jié)果類似。>60歲患者預(yù)后差，這與高齡患者自身的生理狀況、耐受能力，以及預(yù)期生存期相關(guān)。有研究顯示[5]，早期GSRCC中女性患者的發(fā)病率可能受到雌、孕激素受體(ER、PR)的高表達影響。楊琳[6]等認為，早期GSRCC患者大部分表達ER與雌激素密切相關(guān)，本研究亦發(fā)現(xiàn)女性患者預(yù)后較好。這也證明了GSRCC患者預(yù)后與女性激素受體表達之間的關(guān)聯(lián)性。此外，黑種人發(fā)生早期GSRCC的危險度更高，生存率更低，這與其受社會和生活條件的限制有關(guān)。

在早期GSRCC中，低分化患者的發(fā)病率較高，有統(tǒng)計學(xué)意義。可能源于疾病類型的惡性程度，并不是早期GSRCC患者的影響因素，而且也并未產(chǎn)生更低的生存率，對患者預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)意義。一方面可歸結(jié)于腫瘤的浸潤特性，與其本身的病理分類相關(guān)；另一方面也可能與其他分化程度的患者數(shù)目過少有關(guān)。本研究中，早期GSRCC好發(fā)于胃竇、幽門部位，并存在較好的預(yù)后狀況，可能與較高的胃泌素分泌量及其激素調(diào)節(jié)相關(guān)，這與相關(guān)文獻等[7]的研究結(jié)果相一致。

本研究中無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期GSRCC患者占絕大多數(shù)，并且其生存率經(jīng)手術(shù)治療后顯著高于非手術(shù)治療；對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，則其手術(shù)治療的重要性更為突出。由于早期GSRCC有遠處轉(zhuǎn)移的患者占比較低，故一旦發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，無論手術(shù)或非手術(shù)治療，其生存率均顯著下降，這也證明了早期干預(yù)對療效的重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期GSRCC患者經(jīng)外科手術(shù)治療后各個臨床特征分類的生存率均得到顯著提升。手術(shù)在保證足夠切緣的前提下，又能根據(jù)不同的侵犯深度采取不同范圍淋巴結(jié)清掃，故幾乎可以達到完全治愈的效果。Park等[8]比較了早期GSRCC外科手術(shù)治療與內(nèi)鏡下切除(ESD)治療的效果，結(jié)果顯示，外科手術(shù)組無病生存時間高于ESD組。隨著專家共識[9]中功能保留胃切除術(shù)(FPG)定義的提出，外科手術(shù)在保證早期胃癌治療效果的前提下，也盡可能保留了殘胃功能和保證了患者術(shù)后的生活質(zhì)量。

逐漸興起的(Endoscopic total thickness resection，EFTR)、內(nèi)窺鏡輔助楔形切除術(shù)(Endoscopically assisted wedge resection，EAWR)、前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)(Sentinel lymph node navigation surgery，SNNS)聯(lián)合腹腔鏡，以及利用達·芬奇機器人手術(shù)等多種手術(shù)方式也為早期GSRCC的手術(shù)治療提供了多種選擇。非外科手術(shù)的內(nèi)鏡下治療也逐漸成為使用較多的一種治療早期GSRCC的有效方案，包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(Endoscopic mucosal resection，EMR)和ESD。其優(yōu)點有：創(chuàng)傷小、對正常生理解剖結(jié)構(gòu)破壞少、術(shù)后恢復(fù)快、生活質(zhì)量高、醫(yī)療費用低等。在嚴格掌握適應(yīng)證的前提下，其治療效果與外科根治手術(shù)相似[10-11]。但由于對術(shù)前臨床分期的困難，操作存在一定門檻，故內(nèi)鏡治療僅適宜在經(jīng)驗豐富的中心開展，以確保療效[12]。有研究指出，在黏膜層中，GSRCC較其他胃癌具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，故不應(yīng)考慮行內(nèi)鏡下切除。在黏膜下層中，GSRCC較其他組織學(xué)類型更易于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。有文獻提出，早期GSRCC局限于黏膜內(nèi)者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2.4%～16.7%，一旦侵及黏膜下層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達16.0%～46.7%。如不進行周圍淋巴結(jié)清掃，術(shù)后腫瘤殘留的可能性較高，亦有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[14]。淋巴結(jié)清掃個數(shù)是評價根治效果的重要指標(biāo)之一，某些研究結(jié)果表明，ESD可能導(dǎo)致延遲發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進一步推遲了包括手術(shù)和化療在內(nèi)的適當(dāng)治療，但若不進行必要的淋巴結(jié)清掃，很難達到根治性手術(shù)的目的[15-16]。Kim等分析[17]顯示，ESD治療早期GSRCC患者的根治性切除率為64.3%。近期一項研究顯示[18]，嚴格把控ESD適應(yīng)證的前提下，其治愈性切除率為54.8%。有研究結(jié)果亦表明，未分化癌本身即為非治愈性切除的危險因素[19]，印戒細胞癌作為一種典型的未分化癌，其非治愈性切除風(fēng)險則相應(yīng)升高，況且目前缺乏內(nèi)鏡治療早期GSRCC長期預(yù)后的證據(jù)。

本研究結(jié)果表明，放療無益于改善早期GSRCC的效果，接受放療患者的危險度甚至較高，故不建議行放射治療。早期GSRCC是否需要化學(xué)治療，目前無明確定義。有研究[20]指出，化療聯(lián)合手術(shù)治療的效果明顯，并可改善患者的生活質(zhì)量，減少術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。但本研究結(jié)果表明，手術(shù)組接受化療患者的危險度更高，預(yù)后更差，故不建議對早期GSRCC患者行輔助化療，這與部分研究的結(jié)果一致[21]。本研究中，非手術(shù)組接受化療患者的危險度降低，預(yù)后更好。這對早期GSRCC患者是否可單獨行化療提出了一個新思路。有國外研究結(jié)果顯示，GSRCC因其不同的藥物敏感性，對紫杉烷類化療或抗血管生成藥物更為敏感，治療效果更好[22-23]。這一方法值得繼續(xù)關(guān)注，也需要收集大樣本病例進一步予以論證，以期能盡早明確及制定出早期GSRCC化療的相關(guān)指南。

本研究也存在一定的局限性。首先，數(shù)據(jù)庫并未詳細記錄各個患者具體的手術(shù)術(shù)式，以致無法更深入分析評估不同術(shù)式的影響。其次，無法獲取疾病的進展?fàn)顩r，其相應(yīng)的分析中可能存在一定的偏倚。未來的研究中，我們將收集更加完整的病例資料，詳細記錄具體手術(shù)方式、疾病進展情況及預(yù)后，通過多中心研究，進一步對結(jié)論予以驗證。