張京莉，鄭志慧，楊連任，李志強，孫步偉

非小細胞肺癌（NSCLC）的治療已進入到針對驅(qū)動基因的分子靶向精準治療時代。NSCLC 最常見的驅(qū)動基因是表皮生長因子受體 （epidermal growth factorreceptor，EGFR）突變，激活EGFR 信號通路，導(dǎo)致腫瘤形成［1］。 EGFR 基因的突變在亞洲NSCLC 患者中比例遠高于高加索裔NSCLC 患者，尤其在亞洲無吸煙史的肺腺癌女性患者中比例高達60%［2-3］。第一代和第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）做為EGFR 敏感突變的NSCLC 患者的一線治療方案，無疾病進展生存期（PFS）等較標準含鉑雙藥化療方案明顯延長，然而幾乎所有患者不可避免地會發(fā)生耐藥腫瘤進展， 主要的耐藥機制為T790M 突變［4］。第三代EGFR-TKIs 奧希替尼對T790M 突變和EGFR 致敏突變均有強效抑制作用， 國外多個指南已將其作為EGFR 突變陽性NSCLC 患者的首選一線治療藥物［5-6］。 奧希替尼2017 年在中國上市，但目前關(guān)于奧希替尼一線與序貫治療中國NSCLC 患者比較的真實世界研究相對缺乏。 因此，本研究回顧性收集EGFR 突變晚期NSCLC 患者的治療數(shù)據(jù)，比較奧希替尼一線與序貫治療晚期NSCLC 患者的療效、安全性。

1 對象與方法

1.1對象 選取2017 年5 月～2020 年2 月在皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院行一代TKI 吉非替尼治療進展后序貫奧希替尼治療（序貫組47 例）和奧希替尼一線治療（一線組24 例）的EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者臨床數(shù)據(jù)。 納入標準：（1）IIIB 或IV 期NSCLC；（2） 經(jīng)二代測序或ARMS 證實存在EGFR陽性突變；（3）影像學(xué)等評估資料完整。 排除標準：（1） 在獲知基因檢測結(jié)果前接受過其他方案治療；（2）聯(lián)合放化療等其他治療手段；（3）合并其他惡性腫瘤。

1.2方法 序貫組口服吉非替尼（阿斯利康，國藥準字J20180014）250 mg/次、1 次/d，耐藥后確認存在T790M 序貫口服奧希替尼 （阿斯利康， 國藥準字J20180027）80 mg/次、 1 次/d。 一線組口服奧希替尼80 mg/次、 1 次/d。

1.3療效評價 隨訪截止日期為2022 年2 月25日。 療效評價按照實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1。 主要研究終點為疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。 完全緩解（CR）為病灶完全消失；部分緩解（PR）為病灶的最長徑總和減小≥30%；穩(wěn)定（SD）為病灶的最長徑總和減小＜30%或增長＜20%；進展（PD）為病灶最長徑的總和增加≥20%。DCR 為CR、PR、SD 患者之和占全部患者百分比。 ORR 為CR 與PR 患者之和占全部患者百分比。 PFS 序貫組為開始吉非替尼治療時間至序貫使用奧希替尼出現(xiàn)PD 的時間或隨訪中止時間；一線組為奧希替尼開始治療至PD 的時間或隨訪中止時間。 記錄患者不良反應(yīng)，計算隨訪截止日兩組的死亡率。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。 兩組間DCR 等率的比較采用卡方檢驗，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不良反應(yīng)發(fā)生率采用秩和檢驗，PFS 采用Kaplan-Meier 法進行分析，并繪制生存曲線。 以P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料 兩組性別、年齡、ECOG 評分、病理類型、臨床分期、EGFR 突變類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 一線組腦轉(zhuǎn)移比例高于序貫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組非小細胞肺癌患者基線資料（例，± s）

表1 兩組非小細胞肺癌患者基線資料（例，± s）

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2.2近期療效比較 兩組ORR 為70.21%vs.75.0%，DCR 為89.36%vs.91.66%， 序貫組略低于一線組，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3遠期療效比較 序貫組中位PFS 為18.6 個月，一線組中位PFS 為17.8 個月，兩年生存率序貫組為10.63%（5/47），一線組生存率41.66%（10/24），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.179，P=0.002）。

2.4安全性分析 一線奧希替尼組3 級以上不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%（3/24），低于序貫組的23.4%（11/47），但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 兩組3級以下不良反應(yīng)發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組非小細胞肺癌患者不良反應(yīng)（例次）

3 討論

第一、 二代EGFR-TKIs 主要的耐藥機制為T790M 突變，降低了TKI 與三磷酸腺苷（ATP）可逆性競爭的能力。奧希替尼對T790M 突變細胞系的磷酸化仍有強效的抑制作用，其對經(jīng)一、二代EGFRTKI 治療后T790M 陽性的EGFR 敏感突變晚期NSCLC 患者療效確切。FLAURA 研究比較了一線應(yīng)用奧希替尼與第一代EGFR-TKI 厄洛替尼或吉非替尼治療EGFR 突變陽性的晚期NSCLC 患者的療效［7］。 FLAURA 研究中近半數(shù)的一代EGFR-TKI 治療組患者在T790M 突變疾病進展后被交叉入組到奧希替尼組，在如此之高的交叉比例情況下，一線應(yīng)用奧希替尼的患者OS 依然具有顯著的優(yōu)勢［8］。

本研究因觀察時限影響，總生存（OS）未統(tǒng)計，在隨訪截止日期時雖PFS 差異不顯著，但一線組兩年生存率高于序貫組。 這可能與以下因素有關(guān)：序貫組患者耐藥后需確認T790M 突變，患者需要重新進行組織活檢或血漿循環(huán)腫瘤DNA 檢測。 有創(chuàng)性活檢患者接受度差，ctDNA 檢測假陰性率高， 可能延誤T790M 突變患者的治療時機。 此外，研究發(fā)現(xiàn)一線奧希替尼治療后疾病進展類型中無快速進展病例，這說明奧希替尼未引發(fā)腫瘤生物學(xué)行為的惡化［9］。 一線奧希替尼耐藥后不會出現(xiàn)T790M 突變，耐藥機制包括C797S 單突變、MET 擴增突變等；而二線服用奧希替尼耐藥的機制比較復(fù)雜， 會出現(xiàn)C797S 與T790M 共突變等［10］。因此一線使用奧希替尼治療可以減少復(fù)雜耐藥的出現(xiàn)，在一線即選擇奧希替尼治療更有利于改善患者預(yù)后。

EGFR 突變主要包括EGFR 19 外顯子缺失突變 （19Del） 和21 外顯子L858R 突變（21L858R），F(xiàn)LAURA 研究是對21L858R 和19Del 進行了分層，避免了兩種突變類型對患者EGFR-TKI 反應(yīng)的差異導(dǎo)致偏倚。 本研究中一線組病例數(shù)偏少，再進行21L858R 和19el 分層各亞組病例數(shù)過低可能影響統(tǒng)計結(jié)果的準確性， 且基線資料比較， 兩組的21L858R、19Del 比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 故未進行分層比較。 FLAURA 研究中19Del 的患者治療效果更好。母予馨［11］也報道T790M 突變合并19Del 的患者療效優(yōu)于合并21L858R 突變患者。 Jackman 等［12］對使用吉非替尼或厄洛替尼治療的19Del 和L858R NSCLC 患者進行分層比較，發(fā)現(xiàn)與L858R 突變患者相比，19Del 患者的生存期更長。一代與三代EGFRTKI 治療L858R 和19Del 突變的結(jié)果相似。 但為什么19Del 對EGFR-TKI 的抑制作用更加敏感， 仍需進一步機制研究。

總之，與一代酪氨酸激酶抑制劑序貫奧希替尼相比，奧希替尼一線治療可提高生存率，降低不良反應(yīng)使患者獲益。