李 玲，平 銳，白桂榮，張 麗，周海燕，謝曉敏

2型糖尿病患病率迅速增加，導(dǎo)致2型糖尿病腎病(DN)患者數(shù)量及終末期腎病患者的發(fā)病率不斷攀升[1]。目前雖然對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的研究已有較多進(jìn)展，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。TLRs是機(jī)體先天免疫和獲得性免疫的重要受體，并且與多種刺激因子協(xié)同作用，在DN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[2]。其可觸發(fā)多個(gè)下游信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[3]。為研究DN病患者血清TLR-2水平的變化趨勢(shì)，對(duì)DN患者根據(jù)尿白蛋白排泄量進(jìn)行分組，探討導(dǎo)致DN發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制，為早期防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：病例選自2017年5月至2019年5月就診于我院內(nèi)分泌門診及住院的DN患者106例，其中單純2型糖尿病(DM組)36例，年齡(50.81±12.84)歲；2型糖尿病腎病(DN組)106例。所有研究對(duì)象均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020)》中2型糖尿病及2型糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將DN組患者根據(jù)尿白蛋白排泄量分為3組：正常白蛋白尿(DN1)組35例，年齡(51.95±10.55)歲；微量白蛋白尿(DN2)組38例，年齡(52.74±13.46)歲；大量白蛋白尿(DN3)組33例，年齡(53.21±15.94)歲。各組間年齡、性別差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究對(duì)象均排除各種繼發(fā)性高血壓、心腦血管疾病病史、慢性肝腎疾病、急慢性感染、急性自身免疫性疾病、甲狀腺功能障礙、血液疾病、酒精或藥物濫用及吸煙、女性服用激素替代者等。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過，所有受試者在研究前均簽訂知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集方法：所有入選患者均采用統(tǒng)一調(diào)查表進(jìn)行一般情況調(diào)查，內(nèi)容包括：身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；詢問2型糖尿病患者的家族史、并發(fā)癥史、既往病史等?；颊呔柙谝归g禁食8～14 h后，次日清晨抽取空腹肘靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、24 h尿蛋白量(ALB)、尿肌酐(UCr)、尿蛋白排泄率(ACR)。采用競(jìng)爭(zhēng)ELISA法測(cè)定血清TLR-2水平。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料及生化指標(biāo)比較：各組間的BMI、WC、SBP、DBP、TG、TC、FPG、HbA1C、Scr、BUN、ALB、UCr、ACR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HDL-C、LDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 4組患者TLR-2水平比較：TLR-2水平DN組顯著高于DM 組，并且隨著ALB逐漸增加TLR-2顯著增加(P<0.05)；DN3組高于ND 2組、ND 2組高于DN1組(P<0.05),見表1。

2.3 TLR-2與相關(guān)指標(biāo)的多元逐步回歸分析：TLR與BMI、WC、TG、TC、LDL-C、FPG、HbA1C、Scr、ALB、UCr呈正相關(guān)性(P<0.05)；與HDL呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05),見表2。

表2 TLR-2與相關(guān)指標(biāo)的多元逐步回歸分析

3 討論

在2型糖尿病患者中大約有40%的患者會(huì)發(fā)生糖尿病腎病，如果不及時(shí)有效治療最終導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)。糖尿病腎病自然病程包括腎小球?yàn)V過增高、進(jìn)行性蛋白尿、腎臟功能減退、腎小球?yàn)V過率下降，長(zhǎng)期慢性糖脂代謝紊亂可引起腎小球肥大和硬化、腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化。TLRs廣泛分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，是機(jī)體固有免疫反應(yīng)模式的識(shí)別受體,參與識(shí)別病原體、介導(dǎo)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子、啟動(dòng)免疫應(yīng)答[4]，在2型糖尿病及慢病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展同樣可以出現(xiàn)免疫反應(yīng)異常、啟動(dòng)慢性炎癥[5]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TLR-2和TLR-4參與了多種腎臟疾病的持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)[6]。

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病腎病患者的TLR-2水平顯著高于單純2型糖尿病患者。這與長(zhǎng)期慢性持續(xù)高糖狀態(tài)下TLR-2 受體激活可啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，募集和激活巨噬細(xì)胞，激活一系列的炎癥反應(yīng)，加重糖尿病患者的腎臟損傷密切相關(guān)[7]。在對(duì)2型糖尿病腎病患者根據(jù)尿白蛋白量進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)，隨著尿白蛋白量增加而血漿TLR2水平顯著增加。TLR-2不僅可以上調(diào)非炎癥性腎臟疾病，如腎缺血-再灌注損傷、腎小管間質(zhì)腎炎和腎小球腎炎，而且可啟動(dòng)觸發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子分泌和激活NF-κB，進(jìn)一步使單核細(xì)胞趨化因子-1、白介素-6、白介素-18、腫瘤壞死因子-α等炎性因子逐漸分泌增多[8]。本研究結(jié)果中也證實(shí)了2型糖尿病腎病患者當(dāng)FPG、HbA1C持續(xù)增加而尿白蛋白及尿肌酐排泄量則顯著增加，此時(shí)血漿TLR-2水平顯著增加，會(huì)進(jìn)一步加重腎臟損傷。

本研究結(jié)果顯示，TLR-2與Scr、ALB、UCr呈正相關(guān)性(P<0.05)，表明長(zhǎng)期慢性持續(xù)的血糖增高可激活TLR-2受體而導(dǎo)致腎臟損傷，腎小球漏出白蛋白增多，并且此時(shí)尿肌酐排除過多，因此在早期及時(shí)干預(yù)2型糖尿病患者的飲食結(jié)構(gòu)，減少粗蛋白食物攝取，對(duì)早期糖尿病腎病防治具有重要意義。本研究結(jié)果也顯示，TLR-2與BMI、WC、TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)性(P<0.05)。TLR-2激活可能最初與糖脂代謝紊亂相關(guān)，一旦TLRs激活后即就參與了糖脂代謝調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎臟間質(zhì)纖維化和足細(xì)胞損害的信號(hào)傳導(dǎo)通路等[9]。因此，在早期2型糖尿病腎病防治中減少油脂攝入、保持健康體重和腰圍非常重要。

總之，2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展與TLR-2密切相關(guān)，如果早期改善糖代謝紊亂、拮抗TLR2可能對(duì)改善慢性炎癥狀阻止糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展具有重要意義。