歐陽(yáng)肇儒

[廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院附屬均安醫(yī)院(佛山市順德區(qū)均安醫(yī)院)急診科，廣東佛山 528329]

缺血性腦卒中是臨床中常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病，是在腦動(dòng)脈狹窄或閉塞等因素影響下，患者出現(xiàn)腦部局部血液供應(yīng)不足，進(jìn)而造成腦組織缺血缺氧，發(fā)生壞死、相應(yīng)腦功能缺損。近年來(lái)，隨著老齡人口數(shù)量劇增，該病的發(fā)病率也呈現(xiàn)明顯的攀升趨勢(shì)[1]。目前，針對(duì)該病尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，臨床中多根據(jù)患者的病因、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病機(jī)制等情況給予針對(duì)性治療。阿替普酶是靜脈溶栓藥物，可通過(guò)血液循環(huán)直達(dá)閉塞和阻塞血管的部位，發(fā)揮局部溶栓、疏通閉塞血管的作用，但其對(duì)時(shí)間窗要求嚴(yán)格，相當(dāng)一部分患者無(wú)法應(yīng)用，難以滿足臨床需要。丁苯酞能夠減輕腦部血液供應(yīng)不足引起的腦損傷，進(jìn)而改善腦部能量代謝及缺血部位的微循環(huán)。本研究旨在探討丁苯酞、阿替普酶聯(lián)合治療急性缺血性腦卒中對(duì)患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2019年1月至2021年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院附屬均安醫(yī)院(佛山市順德區(qū)均安醫(yī)院)收治的120例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組，各60例。對(duì)照組患者中，男性38例，女性22例；年齡55～88歲，平均年齡（65.21±5.36）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～5 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間（3.33±0.78）h；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?1例、冠心病14例、糖尿病8例。觀察組患者中，男性35例，女性25例；年齡58～89歲，平均年齡（65.36±5.71）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～6 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間（3.28±0.66）h；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例、冠心病16例、糖尿病9例。對(duì)比兩組患者一般資料（包括年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、合并基礎(chǔ)疾?。?，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院附屬均安醫(yī)院（佛山市順德區(qū)均安醫(yī)院）的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已由相關(guān)人員討論本次研究，并在嚴(yán)格審核后批準(zhǔn)?；颊呒凹覍僦椴⒑炇鹬橥鈺?。診斷標(biāo)準(zhǔn)：將《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中缺血性腦卒診斷標(biāo)準(zhǔn)作為本次研究診斷依據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)內(nèi)容具有一致性，且經(jīng)頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）確診者；②所有患者均為首次發(fā)病，且發(fā)病至入院時(shí)間＜8 h；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分[3]≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)出血或既往有出血病史者；②伴有嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能不全者；③近期接受過(guò)抗感染、免疫抑制劑及抗凝治療者；④對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法 將常規(guī)治療予以所有患者：生命體征監(jiān)測(cè)、吸氧、抗血小板、改善微循環(huán)、維持水電解質(zhì)平衡，對(duì)于合并冠心病、高血壓、糖尿病的患者，給予降脂、降壓、降糖治療等。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予以對(duì)照組患者阿替普酶（廣州銘康生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150001，規(guī)格：16 mg/支）0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，最大劑量不超過(guò)90 mg，先取總劑量10%靜脈推注（1 min內(nèi)推注完畢），其余90%溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注（1 h內(nèi)滴注完畢）。將對(duì)照組治療方法作為基礎(chǔ)，對(duì)觀察組患者采取以下治療：溶栓治療后6 h應(yīng)用丁苯酞（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）60 min靜脈滴注完畢，用藥劑量為100 mL/次，2次/d。兩組治療均持續(xù)3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前、治療1周后、治療2周后、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后，將兩組NIHSS評(píng)分、腦梗死體積進(jìn)行對(duì)比。NIHSS評(píng)分最高42分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；對(duì)所有患者行頭顱CT檢查，腦梗體積（cm3）=π/6×L（最大長(zhǎng)軸）×S（短軸）×Slice（層面厚度）。②治療前、治療3個(gè)月后，將兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平進(jìn)行對(duì)比。采集兩組患者靜脈血3 mL制備血清，3 000 r/min、10 min進(jìn)行離心，采用高效液相色譜法檢測(cè)血清天冬氨酸（Asp）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）水平。③治療前、治療3個(gè)月后，將兩組患者的炎癥因子水平進(jìn)行對(duì)比，同②采集樣本、制備血清，血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。④治療期間，對(duì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比，包括注射點(diǎn)出血、牙齦出血、頭昏、皮疹、困倦?？偘l(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)展開(kāi)比較，并以[例(%)]表示；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)展開(kāi)比較，以()表達(dá)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS評(píng)分、腦梗死體積比較 與治療前相比，治療1周后～治療3個(gè)月后兩組患者NIHSS評(píng)分均呈降低趨勢(shì)，且治療1周后～治療3個(gè)月后觀察組患者NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組；兩組患者腦梗死體積治療后均呈縮小趨勢(shì)，且治療1周后～治療3個(gè)月后觀察組患者腦梗死體積均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者NIHSS評(píng)分、腦梗死體積比較（ ）

表1 兩組患者NIHSS評(píng)分、腦梗死體積比較（ ）

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周后比，#P＜0.05；與治療2周后比，△P＜0.05；與治療1個(gè)月后比，▽P＜0.05。NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表。

組別 例數(shù)NIHSS評(píng)分(分)治療前 治療1周后 治療2周后 治療1個(gè)月后 治療3個(gè)月后12.33±2.54 9.11±1.54* 6.28±0.93*# 4.05±0.63*#△ 3.17±0.41*#△▽12.13±2.46 10.05±1.68* 7.12±0.91*# 5.16±0.64*#△ 4.13±0.43*#△▽0.438 -3.195 -5.001 -9.574 -12.516 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＜0.05 ＜ 0.05 ＜0.05腦梗死體積(cm3)治療前 治療1周后 治療2周后 治療1個(gè)月后 治療3個(gè)月后觀察組 60 對(duì)照組 60 t值 P值 觀察組 60 9.12±1.43 7.82±1.13* 5.89±0.94*# 3.57±0.64*#△ 2.75±0.38*#△▽對(duì)照組 60 9.06±1.32 8.27±1.15* 6.31±0.96*# 4.17±0.66*#△ 3.86±0.37*#△▽t值 0.239 -2.162 -2.421 -5.055 -16.211 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05組別 例數(shù)

2.2 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療3個(gè)月后與治療前相比，兩組患者血清5-HT、DA水平均升高，且與對(duì)照組相比，觀察組更高；兩組患者血清Asp水平均降低，且與對(duì)照組相比，觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（ ）

表2 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（ ）

注：與治療前比，*P＜0.05。Asp：天冬氨酸；5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺。

組別 例數(shù)Asp(mmol/L) 5-HT(μg/L) DA(μg/L)治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后觀察組 60 3.08±0.33 1.48±0.22* 224.85±33.14 347.42±45.07* 124.86±20.16 198.36±28.67*對(duì)照組 60 3.06±0.34 1.72±0.33* 225.82±35.16 283.25±37.05* 126.77±22.18 173.65±24.53*t值 0.327 -4.687 -0.156 8.520 -0.494 5.073 P值 ＞0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療3個(gè)月后與治療前相比，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-2水平均降低，且與對(duì)照組相比，觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較（ ng/L, ）

表3 兩組患者炎癥因子水平比較（ ng/L, ）

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-2：白細(xì)胞介素-2。

組別 例數(shù)TNF-α IL-6 IL-2治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后觀察組 60 40.16±6.16 24.46±4.07* 16.22±3.25 8.61±1.01* 18.51±2.58 7.26±1.12*對(duì)照組 60 39.17±6.18 30.35±4.23* 17.72±3.23 11.41±1.20* 18.52±2.12 13.12±1.21*t值 0.879 -5.423 -2.536 -13.828 -0.023 -27.530 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，對(duì)照組、觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.00%、15.00%，前者略低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

缺血性腦卒中又稱為腦梗死，我國(guó)每年新發(fā)腦卒中患者超過(guò)200萬(wàn)例，其中缺血性腦卒中占全部腦卒中的近70%[4]。近年來(lái)，神經(jīng)保護(hù)劑的作用機(jī)制成為臨床研究的熱門議題，其關(guān)鍵在于阻斷腦缺血瀑布反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)，延長(zhǎng)溶栓治療時(shí)間窗，挽救殘存神經(jīng)細(xì)胞[5]。阿替普酶屬于重組組織型纖溶酶原激活劑，對(duì)纖溶酶原親和力較高，能夠減少側(cè)支循環(huán)阻力，促進(jìn)細(xì)胞功能恢復(fù)，但其治療用藥標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議，且其主要在肝臟代謝，對(duì)患者肝臟可造成損傷，不利于預(yù)后。

丁苯酞是一種人工合成的消旋體藥物，具有提高血管內(nèi)皮一氧化氮、前列環(huán)素水平、保護(hù)線粒體功能的作用，通過(guò)抑制谷氨酸的釋放提高抗氧化酶活性，進(jìn)而抑制血小板聚集，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療腦梗死的作用[6]。丁苯酞還能夠有效抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載現(xiàn)象，改善患者高凝低纖溶的狀態(tài)，從而改善急性缺血性腦卒中患者的臨床癥狀[7]。本研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，治療1周后～治療3個(gè)月后觀察組患者NIHSS評(píng)分更低，腦梗死體積更小，治療3個(gè)月后觀察組患者血清5-HT、DA水平更高，血清Asp水平更低，提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒能夠有效改善患者神經(jīng)遞質(zhì)水平，減輕神經(jīng)功能損傷程度，縮小腦梗死體積。IL-6能夠刺激炎性細(xì)胞因子誘發(fā)的免疫瀑布反應(yīng)，誘導(dǎo)化學(xué)趨化因子的表達(dá)，其水平升高可加速腦神經(jīng)元凋亡；TNF-α水平升高可降低粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，加重腦梗死癥狀；IL-2具有多種生物活性，能夠激活單核巨噬細(xì)胞和輔助細(xì)胞產(chǎn)生，其水平升高能夠負(fù)向調(diào)節(jié)降鈣素基因相關(guān)肽的合成與釋放，促進(jìn)腦血管收縮，不利于急性缺血性腦卒中患者病情恢復(fù)[8]。丁苯酞能夠抑制花生四烯酸釋放，降低谷氨酸濃度，發(fā)揮抗炎作用，清除氧自由基，提高患者抗氧化能力，緩解腦組織損傷。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-2水平相較于對(duì)照組更低，提示丁苯酞、阿替普酶聯(lián)合治療急性缺血性腦卒中能夠有效改善患者炎癥反應(yīng)。

綜上所述，經(jīng)過(guò)丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療，急性缺血性腦卒中患者可抑制炎癥因子表達(dá)，改善神經(jīng)遞質(zhì)功能，減輕神經(jīng)損傷，縮小腦梗死面積，值得臨床應(yīng)用。