林小珍，周 靜

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，南昌 330006)

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，不僅有著非腎性相關(guān)性貧血對(duì)人體的危害，如影響各個(gè)臟器的功能、使機(jī)體抵抗力下降以及影響患者生活的質(zhì)量，而且貧血與慢性腎功能減退存在相互放大作用，加重CKD進(jìn)展，還是CKD患者心血管并發(fā)癥(CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-4]。腎性貧血的發(fā)生是多因素導(dǎo)致的[5]，目前發(fā)現(xiàn)與促紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌減少、毒素堆積、鐵代謝異常、微炎癥狀態(tài)、EPO抵抗、胃腸道慢性失血、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物使用、合并其他疾病、手術(shù)及透析失血、血液透析裝置等有關(guān)，然而在腎性貧血臨床管理過(guò)程中常會(huì)忽略部分導(dǎo)致或加重腎性貧血的因素，本綜述為總結(jié)導(dǎo)致腎性貧血原因及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 腎性貧血的診斷

腎性貧血的診斷是排他性診斷[6]，需排除CKD合并其他原因?qū)е碌呢氀?，如血液系統(tǒng)疾病的貧血、實(shí)質(zhì)性腫瘤的惡質(zhì)病性貧血，營(yíng)養(yǎng)不良性貧血(巨幼紅細(xì)胞性貧血等)、失血性貧血(如痔瘡出血及月經(jīng)量多)等，在排除非腎性因素導(dǎo)致貧血的基礎(chǔ)上，腎性貧血的診斷還需必備兩個(gè)條件：一是腎臟病變，即指各種腎臟疾病如原發(fā)性與繼發(fā)性腎小球腎炎、各種病理類型的腎病綜合征、糖尿病腎病、高血壓腎小動(dòng)脈硬化、腎小管間質(zhì)疾病、腎血管疾病、免疫性疾病腎損害、藥物性腎損害(防己、木通、厚樸等中藥[7])及遺傳性疾病等導(dǎo)致腎臟病變，二是貧血。

2 腎性貧血的原因及相關(guān)機(jī)制

2.1 EPO內(nèi)源性合成不足

EPO的分泌主要受缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)調(diào)控。HIF-1是一種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，由HIF-1α及HIF-1β兩個(gè)亞基組成的異源二聚體，由于HIF-1β亞基的過(guò)量存在，因此HIF-1α水平?jīng)Q定了HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性，協(xié)調(diào)機(jī)體對(duì)缺氧的生理反應(yīng)，從而使EPO的產(chǎn)生增加，是EPO合成關(guān)鍵調(diào)控因子。在氧氣充足的條件下，HIF-1α中的脯氨酰在脯氨酰羥化酶(PHD)的作用下被羥基化，從而使pVHL與HIF-1α結(jié)合，招募針對(duì)HIF-1α的泛素連接酶進(jìn)行蛋白酶體降解，HIF-1α被降解，其量減少，從而減少EPO的產(chǎn)生；而在低氧條件下，PHD的酶活性會(huì)被抑制，HIF-1α特定脯氨酰羥基化減少，減少HIF-1α蛋白的降解，HIF-1α量增多，與HIF-1β結(jié)合發(fā)揮HIF-1對(duì)EPO基因轉(zhuǎn)錄的作用[8]。此外，SUZUKI等[9]還發(fā)現(xiàn)Wilms腫瘤抑制因子(WT1)、Sp1及Smad3等調(diào)控因子也參與了對(duì)EPO產(chǎn)生的調(diào)控。導(dǎo)致腎性貧血發(fā)生的最主要原因是EPO內(nèi)源性合成不足,主要有以下2種來(lái)源：

1)CKD腎組織分泌EPO減少。人在出生后約90%的EPO在腎臟合成，具體由腎促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞(REPCs)合成。REPCs本質(zhì)為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，氧氣充足時(shí)，REPCs位于腎臟的近髓皮質(zhì)；低氧條件下，REPCs會(huì)擴(kuò)展到腎臟表層的皮質(zhì)間質(zhì)纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)EPO表達(dá)，REPCs還會(huì)延長(zhǎng)自身突起將毛細(xì)血管固定在小管間質(zhì)中，為EPO分泌至血液提供微環(huán)境的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)。此外，被REPCs包圍固定的毛細(xì)血管攜帶的血液已經(jīng)由腎小球?yàn)V過(guò)，使得REPCs一直處于低氧環(huán)境，從而不斷地合成EPO[10]。合成的EPO隨著血液循環(huán)運(yùn)輸至骨髓，結(jié)合并激活骨髓中紅系祖細(xì)胞表面的EPO受體(EPOR)，通過(guò)EPO/EPOR/Janus激酶2(JAK2)途徑激活下游信號(hào)通路，使紅細(xì)胞集落形成單位(CFU-Es)的細(xì)胞凋亡減少，促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的增殖和分化，形成一群原始紅細(xì)胞并能縮短原始紅細(xì)胞和幼紅細(xì)胞的分化期，加速網(wǎng)織紅細(xì)胞的發(fā)育，從而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成[11]。各種腎臟疾病導(dǎo)致腎功能下降，尤其是慢性腎小管間質(zhì)損害，REPCs的功能障礙及向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生EPO減少，導(dǎo)致成紅細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致腎性貧血[12]。

2)肝組織分泌EPO減少。肝臟是人體胚胎后期至新生兒期，乃至出生后除腎臟外分泌EPO的主要場(chǎng)所。我國(guó)人群乙型肝炎病毒(HBV)攜帶率達(dá)15%，乙肝相關(guān)性腎炎(HBV-GN)是HBV引起的腎臟繼發(fā)性損傷[13]，HBV-GN的發(fā)生率占乙型肝炎患者的23%～65%[14]。HBV-GN的發(fā)生加上乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化后肝臟分泌功能的逐漸減退，將使得EPO的分泌減少，最終導(dǎo)致或加重貧血。

2.2 炎癥損傷

當(dāng)外界各種損傷如病原體感染、異物刺激等作用于機(jī)體，人體會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥因子介導(dǎo)的一系列反應(yīng)，從而清除人體外來(lái)?yè)p傷刺激，及時(shí)保護(hù)機(jī)體，這種先天性的防御反應(yīng)稱為炎癥。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)對(duì)維持人體的健康必不可少，但若機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)失去相應(yīng)的控制，即不受控制的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，則對(duì)人體無(wú)益，還會(huì)破壞機(jī)體原本平衡的各種調(diào)控機(jī)制，最終導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生[15]。近年來(lái)，鐵調(diào)素(hepcidin)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體對(duì)腎性貧血作用較受關(guān)注。

1)鐵調(diào)素。由于CKD患者處于微炎癥狀態(tài)，誘發(fā)體內(nèi)炎癥因子水平升高，其中白介素-6(IL-6)與IL-6受體a結(jié)合，導(dǎo)致肝細(xì)胞中的酪氨酸激酶JAK磷酸化，進(jìn)而磷酸化轉(zhuǎn)錄激活因子STAT，通過(guò)二聚化并易位到細(xì)胞核，促使鐵調(diào)素編碼基因HAMP表達(dá)，從而介導(dǎo)鐵調(diào)素生成(同時(shí)鐵調(diào)素水平升高還因?yàn)镃KD患者腎小球排泄功能下降以及食欲減退，導(dǎo)致活性維生素D缺乏等原因可增加肝臟合成鐵調(diào)素)，即CKD患者體內(nèi)鐵調(diào)素合成增多，排出減少，最終使得體內(nèi)鐵調(diào)素含量升高。鐵調(diào)素在腎性貧血中的作用主要通過(guò)調(diào)節(jié)鐵的代謝，人體內(nèi)的鐵大部分來(lái)自衰老的紅細(xì)胞，但也有部分來(lái)源于腸道對(duì)食物鐵的吸收。由于人體缺乏對(duì)鐵特定的排泄途徑，故鐵的穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)腸道對(duì)鐵吸收和需求間的平衡。細(xì)胞膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FPN1)是目前唯一已知的鐵輸出蛋白，主要功能是介導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞對(duì)食物鐵的吸收及儲(chǔ)存鐵的肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中鐵的釋放。鐵調(diào)素是人體內(nèi)調(diào)節(jié)鐵吸收與利用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[16]，增高的鐵調(diào)素可以與FPN1結(jié)合，通過(guò)鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)軸，導(dǎo)致FPN1被內(nèi)化、磷酸化及泛素化，并在溶酶體中被降解[17]。另外，鐵調(diào)素處于較高水平時(shí)，可直接抑制FPN1的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)功能[18]，使得腸道對(duì)食物鐵吸收減少，也使得儲(chǔ)存鐵細(xì)胞對(duì)鐵釋放的減少，以致機(jī)體鐵缺乏，從而導(dǎo)致或加重貧血。但由于對(duì)鐵調(diào)素檢測(cè)較復(fù)雜，故鐵調(diào)素未能廣泛應(yīng)用于臨床。

2)NLRP3炎性小體。NLRP3炎性小體是由“感應(yīng)裝置”NLRP3、“橋梁”凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ACS)以及“前效應(yīng)蛋白”天冬氨酸蛋白水解酶-1(pro-caspase-1)組成的多蛋白大分子復(fù)合物，其主要結(jié)構(gòu)域是LRR、NACHT和PYD。ACS的主要結(jié)構(gòu)域是PYD和CARD。NLRP3炎性小體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)是3個(gè)部分的正常組裝，釋放效應(yīng)蛋白caspase-1發(fā)揮作用，即NLRP3炎性小體被激活。當(dāng)來(lái)自細(xì)菌或病毒等的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)、內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)(ATP、尿酸、淀粉樣蛋白-β等)及外源性刺激因素(明礬、二氧化硅和石棉等)的危險(xiǎn)或損傷相關(guān)的分子模式(DAMPs)激活病原體識(shí)別受體(TLR)，誘導(dǎo)核因子Kb(NF-kB)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致無(wú)活性的NLRP3、IL-1β和IL-18前體的產(chǎn)生。目前認(rèn)為NLRP3的LRR結(jié)構(gòu)域能感知危險(xiǎn)信號(hào)，從而使NLRP3通過(guò)其NACHT結(jié)構(gòu)域寡聚，最終導(dǎo)致NLRP3的PYD結(jié)構(gòu)域與ACS的PYD結(jié)構(gòu)域相互作用，而ACS作為“橋梁”作用，通過(guò)其CARD結(jié)構(gòu)域與pro-caspase-1的CARD結(jié)構(gòu)域相互作用,即通過(guò)“PYD-PYD”方式連接NLRP3和通過(guò)“CARD-CARD”方式連接pro-caspase-1，最終pro-caspase-1通過(guò)水解的方式將自身活化，剪切分解成caspase-1，caspase-1作為效應(yīng)蛋白可以將無(wú)活性的IL-1β及IL-18前體分解成成熟的IL-1β和IL-18，這時(shí)有效應(yīng)功能的IL-1β和IL-18被釋放到細(xì)胞外，介導(dǎo)白細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[19]。

因?yàn)槟I功能的持續(xù)下降，導(dǎo)致CKD患者雙側(cè)腎功能無(wú)法維持人體基本代謝的要求，從而進(jìn)入終末期腎衰竭(ESRD)。目前認(rèn)為腎間質(zhì)纖維化是CKD進(jìn)展至ESRD的共同通路和主要病理改變。而腎臟的微炎癥狀態(tài)與腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，貫穿著病程的始終，也是纖維化的關(guān)鍵始動(dòng)環(huán)節(jié)和發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力。成纖維細(xì)胞在腎間質(zhì)纖維化的過(guò)程中占據(jù)主導(dǎo)地位，而正如上訴所說(shuō)REPCs本質(zhì)為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，故腎間質(zhì)纖維化易引起腎性貧血。

2.3 鐵代謝異常

每分子血紅蛋白需要4個(gè)鐵離子，CKD患者鐵代謝異常除與上訴的鐵調(diào)素有關(guān)外，還由于腎小球?yàn)V過(guò)率下降、微炎癥狀態(tài)、食欲減退、腸道吸收功能減退、慢性或反復(fù)失血及透析材料的不相容性等，普遍存在不同程度的鐵代謝異常，是腎性貧血的重要發(fā)病機(jī)制之一[20]，具體可分為3種情況：

1)相對(duì)鐵缺乏。相對(duì)鐵缺乏是指機(jī)體內(nèi)存儲(chǔ)鐵充足，但能被攝取和利用的鐵不足，即功能性鐵缺乏。臨床上多用重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)治療貧血，其機(jī)制在于rHuEPO可增加人體內(nèi)對(duì)可利用鐵的需求量。雖然CKD患者體內(nèi)的儲(chǔ)備鐵充足，但從骨髓中儲(chǔ)存鐵轉(zhuǎn)變成循環(huán)中可利用鐵的速度無(wú)法滿足rHuEPO促進(jìn)造血時(shí)的需要，從而導(dǎo)致相對(duì)性鐵缺乏的發(fā)生。另外，鐵調(diào)素水平的升高及缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)調(diào)控十二指腸對(duì)鐵的吸收、直接調(diào)控轉(zhuǎn)鐵蛋白及受體基因等也與相對(duì)性鐵缺乏的發(fā)生有關(guān)[21]。

2)絕對(duì)鐵缺乏。絕對(duì)鐵缺乏是指體內(nèi)存儲(chǔ)鐵不足或缺乏，與CKD患者食欲不振及飲食限制有關(guān)，同時(shí)部分CKD患者合并電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等并發(fā)癥，如高磷血癥、代謝性酸中毒等長(zhǎng)期服用磷結(jié)合劑、抑酸劑等藥物的作用也有抑制鐵吸收的可能。除此之外，內(nèi)瘺手術(shù)及尿毒癥患者長(zhǎng)期血液透析失血等慢性失血也可導(dǎo)致或加重鐵的絕對(duì)缺乏狀態(tài)。

3)鐵過(guò)載。鐵過(guò)載是指體內(nèi)總鐵量過(guò)多超出了對(duì)鐵需求的量，即鐵負(fù)荷過(guò)多。由于治療腎性貧血的新型藥物rHuEPO價(jià)格高及使用途徑(皮下注射)不方便等原因，若患者在口服或靜脈補(bǔ)鐵時(shí)未規(guī)律監(jiān)測(cè)體內(nèi)鐵含量，會(huì)導(dǎo)致過(guò)量補(bǔ)鐵，最終使得體內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)多；另外，對(duì)rHuEPO治療貧血及鐵劑等藥物改善貧血不敏感者，反復(fù)輸血也是體內(nèi)鐵負(fù)荷發(fā)生的高危因素。

人體內(nèi)功能鐵主要以鐵蛋白及含鐵血黃素的形式存儲(chǔ)，但仍有部分自由鐵會(huì)與低分子量的載體結(jié)合，這部分鐵被稱為細(xì)胞內(nèi)可變鐵池(LIP)。當(dāng)體內(nèi)鐵過(guò)載時(shí)，LIP中的自由鐵會(huì)增多，而過(guò)量的鐵離子既可以通過(guò)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生活性氧(ROS)，也可導(dǎo)致非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)增多并催化ROS的大量產(chǎn)生[22-23]。增多的ROS可異常激活DNA老化和損傷機(jī)制，誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的老化及凋亡，從而破壞造血干細(xì)胞再生能力。ROS還可以通過(guò)影響造血微環(huán)境結(jié)構(gòu)因子如鈣黏著蛋白，直接參與造血干細(xì)胞微環(huán)境的調(diào)控進(jìn)而影響骨髓的造血。而對(duì)于紅系細(xì)胞，ROS主要是抑制紅系祖細(xì)胞的成熟分化和破壞成熟紅細(xì)胞，從而導(dǎo)致或加重貧血[24-25]。

2.4 體內(nèi)毒素堆積

CKD患者由于腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎臟排泄功能減退，導(dǎo)致體內(nèi)代謝產(chǎn)物無(wú)法正常排出體外，進(jìn)展至ESRD的大部分患者雖然可選擇透析代替腎臟排泄功能，但只能代替正常腎功能的10%～15%，而且清除的主要是小分子物質(zhì)。就貧血的發(fā)生機(jī)制而言，影響骨髓紅系細(xì)胞發(fā)育和紅細(xì)胞的生成[26]，主要是那些無(wú)法有效排出體外的蛋白結(jié)合物，最常見(jiàn)的有多胺、喹啉酸、甲狀旁腺激素及炎癥因子等。多胺包括精胺、腐胺及尸胺等胺類，是氨基酸的代謝產(chǎn)物，堆積的多胺通過(guò)抑制紅細(xì)胞的增殖過(guò)程，導(dǎo)致或加重貧血。喹啉酸主要通過(guò)抑制EPO的產(chǎn)生，使紅細(xì)胞系集落生成減少，導(dǎo)致或加重貧血[27]。甲狀旁腺激素的功能主要是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷的代謝，CKD患者由于腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，導(dǎo)致血磷排泄減少(大部分血磷是通過(guò)腎臟排出體外，少部分是通過(guò)消化道隨糞便排出)，體內(nèi)血磷升高。由于機(jī)體鈣磷乘積固定，血磷升高后會(huì)導(dǎo)致血鈣濃度降低，使得甲狀旁腺激素代償性分泌增多。但甲狀旁腺激素在升高血鈣的同時(shí)也會(huì)使得紅細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增多。增多的鈣離子又會(huì)使紅細(xì)胞膜滲透脆性增加，紅細(xì)胞易破裂，使得紅細(xì)胞壽命縮短，導(dǎo)致或加重貧血[28-29]。

2.5 EPO抵抗

目前治療腎性貧血的主基石是rHuEPO，不但降低患者輸血次數(shù)，減輕臨床用血量，也能很大程度地改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。但有研究[30]發(fā)現(xiàn)，有部分患者接受rHuEPO治療后貧血未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這種現(xiàn)象稱為EPO抵抗。EPO抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在體內(nèi)可用鐵充足的基礎(chǔ)上，rHuEPO每周皮下注射大于300 U·kg-1或靜脈注射大于450 U·kg-1治療4～6個(gè)月后，血紅蛋白量仍不能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)值或維持目標(biāo)值水平[31]。導(dǎo)致EPO抵抗的常見(jiàn)原因如下:

1)微炎癥狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)是具有隱匿性及持續(xù)性的免疫狀態(tài)[32]，有別于微生物感染所致的炎癥反應(yīng)，患者并未出現(xiàn)局部顯性或全身感染的臨床表現(xiàn)。CKD患者受毒素、補(bǔ)體及免疫復(fù)合物等刺激下，循環(huán)過(guò)程中C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平的輕度持續(xù)性增高，導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生[33]。微炎癥狀態(tài)是CKD的重要特征，在CKD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。微炎癥狀態(tài)不但會(huì)影響骨髓微環(huán)境，抑制紅細(xì)胞的生成、分化和成熟；還可導(dǎo)致紅細(xì)胞膜脂質(zhì)重塑，異形的紅細(xì)胞會(huì)激活巨噬細(xì)胞，進(jìn)而清除或破壞紅細(xì)胞的功能，導(dǎo)致或加重貧血的發(fā)生。另外，持續(xù)存在的炎癥因子也可通過(guò)抑制EPO的內(nèi)源性產(chǎn)生和干擾EPO的下游信號(hào)通路及EPO的抗凋亡，影響鐵代謝，最終導(dǎo)致EPO抵抗，從而導(dǎo)致或加重貧血的發(fā)生[34]。

2)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。隨著CKD病情進(jìn)展可出現(xiàn)低鈣血癥、高磷血癥。低鈣血癥主要與鈣攝入不足、活性維生素D缺乏及高磷血癥有關(guān)；高磷血癥是由于腎小球?yàn)V過(guò)率下降，磷濾過(guò)減少、尿磷排出減少及腸道對(duì)磷的吸收增加所致，抑制近曲小管產(chǎn)生骨化三醇[1,25-(OH)2-D3]，刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素(PTH)，可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可導(dǎo)致纖維性骨炎，使骨髓紅細(xì)胞生成減少，并抑制內(nèi)源性EPO的生成，從而導(dǎo)致或加重貧血。

3)鋁中毒。鋁中毒與CKD患者腎臟排泄減少，鋁攝入過(guò)多及尿毒癥患者透析時(shí)用水凈化不純等有關(guān)，活體實(shí)驗(yàn)及體外測(cè)定均顯示貧血與鋁中毒相關(guān)[35]。與鋁中毒有關(guān)的EPO抵抗主要是因?yàn)殇X能與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，干擾鐵與血紅蛋白的結(jié)合。另外，鋁還能抑制血紅蛋白合成酶，故常表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素貧血。

4)抗EPO抗體相關(guān)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)。在排除鐵等造血原料不足及透析不充分導(dǎo)致毒素堆積，骨髓穿刺結(jié)果有明顯的紅系增生障礙(紅系祖細(xì)胞小于5%)，但粒系和巨核系未見(jiàn)明顯異常，排除血液疾病導(dǎo)致的頑固性貧血的基礎(chǔ)上，連續(xù)應(yīng)用rHuEPO治療4～8周以上，但血紅蛋白仍以每周5～10 g·L-1的速度下降或者需要輸血才能維持血紅蛋白血紅蛋白水平，同時(shí)抗EPO抗體陽(yáng)性，方可診斷為PRCA[36]。對(duì)于腎性貧血患者應(yīng)用rHuEPO導(dǎo)致PRCA的原因可能與rHuEPO配置、存儲(chǔ)及使用途徑等導(dǎo)致體內(nèi)免疫反應(yīng)異常有關(guān)：①rHuEPO的應(yīng)用需皮下注射，皮膚下具有豐富的淋巴循環(huán)，皮下注射可能因免疫原性風(fēng)險(xiǎn)增加了藥物的免疫原性，最終使體內(nèi)免疫反應(yīng)異常，導(dǎo)致抗EPO抗體的產(chǎn)生[37]；②臨床發(fā)現(xiàn)PRCA多見(jiàn)于應(yīng)用rHuEPO-α患者，而rHuEPO-α所含的聚山梨醇酯比rHuEPO-β高，由此推測(cè)可能是因?yàn)橹圃焐淘谂渲胷HuEPO時(shí)因要降低傳染病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等原因，用聚山梨醇酯80代替人血白蛋白，從而降低藥物的穩(wěn)定性(尤其是在溫度高的環(huán)境中)，使得rhuEPO分子聚集形成微粒，在循環(huán)中異常激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，改變了EPO的抗原性，最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抗EPO抗體[38]；③由于儲(chǔ)存條件等引起EPO空間結(jié)構(gòu)改變，用于潤(rùn)滑預(yù)充注射器的少量硅膠等的污染，注射器中的橡皮塞可能釋放了一些化學(xué)物質(zhì)，在疾病發(fā)生中充當(dāng)免疫佐劑的作用，無(wú)涂層橡皮塞中的某種有機(jī)化合物，如鎢、硅等能誘導(dǎo)蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊形成聚合物，這對(duì)Eprex免疫原性的增加起到輔助作用，所以臨床建議使用帶有涂層橡皮塞的預(yù)充型Eprex，強(qiáng)化低溫鏈以及改變應(yīng)用途徑[39-40]；④PRCA還可能與CKD患者微炎癥狀態(tài)、使用免疫抑制劑、其他并發(fā)癥如酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂、合并疾病像甲狀腺功能減退癥和脾功能亢進(jìn)等有關(guān)。

5)左旋肉堿缺乏。左旋肉堿又稱左卡尼汀可使長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)，經(jīng)氧化分解后為細(xì)胞供能，還將線粒體產(chǎn)生的斷鏈脂?；懦?，促進(jìn)脂類的代謝，改變了細(xì)胞膜的脂質(zhì)代謝，增強(qiáng)紅細(xì)胞膜對(duì)各種不同刺激，提高EPO的反應(yīng)性，同時(shí)也降低透析患者紅細(xì)胞膜的易脆性，從而延長(zhǎng)紅細(xì)胞的壽命。當(dāng)CKD患者代謝產(chǎn)物蓄積、食欲差，透析對(duì)肉堿的清除，使得左旋肉堿減少，引起體內(nèi)脂肪酸堆積，對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生毒副作用，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量缺乏，可出現(xiàn)貧血[41]。

6)丙烯腈膜的應(yīng)用。維持性血液透析(MHD)是目前治療CKD患者進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)最常見(jiàn)的治療方式。MHD應(yīng)用半透膜及溶質(zhì)濃度差交換原理，將由于腎功能衰竭無(wú)法排除的部分堆積的代謝產(chǎn)物通過(guò)溶質(zhì)交換排出體外，維持酸堿及電解質(zhì)平衡，同時(shí)根據(jù)機(jī)體所需液體量排出多余液體。透析器是透析患者的主要裝置，透析器的膜是以濃度差為推動(dòng)力的分離膜，雖然目前可用于制備血液凈化的高分子膜材質(zhì)有數(shù)十余種，但由于臨床上對(duì)用于血液凈化的高分子膜要求嚴(yán)格，故目前常見(jiàn)的用于臨床的高分子膜有聚丙烯腈膜、纖維素類膜及聚乙烯醇膜等。聚丙烯腈膜是少數(shù)已臨床使用的合成高分子膜之一。

筆者在臨床管理血液透析患者過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和丙烯腈膜透析模式的腎性貧血患者使用rHuEPO劑量較其他患者高。王振全等[42]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),丙烯腈會(huì)導(dǎo)致外周血出現(xiàn)大量棘紅細(xì)胞，而且紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度降低、紅細(xì)胞平均厚度以及紅細(xì)胞分布寬度變大，提示丙烯腈不僅對(duì)血細(xì)胞數(shù)量影響而且對(duì)細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞膜也有毒副作用。目前尚未有明確機(jī)制解釋丙烯腈對(duì)紅系細(xì)胞的影響，可能與丙烯腈特殊的理化特征，即丙烯腈在體內(nèi)發(fā)生雙鍵斷裂產(chǎn)生大量的CN基團(tuán)，發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生自由基，可能會(huì)直接影響骨髓造血功能和(或)直接作用于血細(xì)胞引起外周血細(xì)胞數(shù)量和功能發(fā)生異常改變[43-44]。另外，丙烯腈膜有膜毒性，通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度及膜電位，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而使細(xì)胞破裂，減少紅細(xì)胞壽命，導(dǎo)致或加重貧血。故長(zhǎng)期使用丙烯腈膜透析患者可能會(huì)導(dǎo)致或加重貧血[45]。

2.6 各種原因所致失血

1)胃腸道慢性失血。主要與CKD患者腎功能衰竭，排泄功能下降，導(dǎo)致體內(nèi)尿素及胃泌素的增多有關(guān)。具體是因?yàn)椋孩偃梭w的尿素大部分是通過(guò)腎臟的排泄到體外，少數(shù)是通過(guò)胃腸道途徑，由于CKD患者腎功能衰竭，經(jīng)腎臟排泄的尿素減少，從而使體內(nèi)堆積的尿素通過(guò)消化道排出增多，增多的尿素在胃腸道中經(jīng)水解產(chǎn)生氨和碳酸銨，刺激胃腸黏膜，導(dǎo)致胃腸道慢性出血；②胃泌素的代謝途徑也在腎臟，同理CKD患者體內(nèi)胃泌素增多，而胃泌素的功能是促進(jìn)胃酸分泌，體內(nèi)胃酸分泌增多會(huì)造成胃黏膜的損傷，導(dǎo)致胃腸道慢性失血，最終導(dǎo)致或加重CKD患者貧血；③CKD患者消化道慢性出血還與機(jī)體凝血機(jī)制破壞有關(guān)，CKD患者由于腎功能衰竭導(dǎo)致體內(nèi)代謝廢物堆積，影響機(jī)體凝血功能的物質(zhì)有甲狀旁腺激素，酚酸及胍基琥珀酸等，通過(guò)抑制血小板第3因子(PF3)的釋放、血小板釋放花生四烯酸(AA)及5-羥色胺(5-HA)及抑制腎上腺素和二磷酸腺苷(ADP)等激發(fā)的血小板聚集反應(yīng)，從而抑制血小板的粘附和聚集功能；④還與血小板免疫損傷有關(guān)，使血小板減少，同時(shí)血栓素的減少，亦可導(dǎo)致凝血功能異常從而導(dǎo)致慢性失血。

2)手術(shù)及血液透析(血透)失血。慢性腎衰竭毒癥期行動(dòng)-靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)、腹膜透析置管術(shù)等手術(shù)失血會(huì)導(dǎo)致或加重貧血。血透是臨床上治療急性腎衰竭及慢性腎功能衰竭患者最常用的方式。由于進(jìn)行血透的操作過(guò)程過(guò)于復(fù)雜且精細(xì)，故若操作不當(dāng)會(huì)引起出血等后果，導(dǎo)致或加重CKD患者貧血，甚至死亡。血透前的操作問(wèn)題主要包括透析機(jī)內(nèi)消毒液未排盡、透析機(jī)預(yù)沖時(shí)氣體未完全排盡、管道破損隱患未檢查、透析機(jī)與管道連接操作不規(guī)范、靜脈壓測(cè)試接頭處連接不穩(wěn)、穿刺操作時(shí)未完全夾閉穿刺針、穿刺引血時(shí)未連接靜脈回路、穿刺針與透析管道連接不穩(wěn)。血透中的操作問(wèn)題主要包括穿刺點(diǎn)反復(fù)穿刺、穿刺針固定不穩(wěn)、透析導(dǎo)管受壓或扭曲導(dǎo)致血液流通受阻、透析機(jī)故障處理不規(guī)范、抗凝劑使用不規(guī)范、肝素管連接不穩(wěn)及失血監(jiān)測(cè)器故障。血透后的操作問(wèn)題主要包括靜脈側(cè)管分離過(guò)早、拔除穿刺針時(shí)未夾閉透析管及拔除穿刺針時(shí)對(duì)穿刺點(diǎn)的壓迫止血操作不當(dāng)[46]。

2.7 合并自身免疫性溶血性貧血

自身免疫性溶血性貧血(AIHA)是由于機(jī)體免疫功能紊亂，產(chǎn)生針對(duì)自身紅細(xì)胞抗原的抗體，從而破壞紅細(xì)胞，骨髓造血功能無(wú)法代償溶血，導(dǎo)致貧血的發(fā)生。AIHA診斷標(biāo)準(zhǔn)包括血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)+檢測(cè)到紅細(xì)胞自身抗體+至少符合以下一條:網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比大于4%(或絕對(duì)值大于120×109L-1)或結(jié)合珠蛋白<100 mg·L-1或總膽紅素≥17.1 μmol·L-1(以非結(jié)合膽紅素升高為主)[47]，多繼發(fā)于其他疾病，存在復(fù)雜的免疫紊亂，其原因有造血系統(tǒng)疾病(淋巴瘤、骨髓瘤等)、結(jié)締組織病(SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、骨髓增生異常綜合征、ESRD，藥物(抗生素等)、感染，血型不合、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等。由于免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)是CKD主要特點(diǎn)，故CKD患者體內(nèi)或多或少存在免疫紊亂，這可導(dǎo)致CKD合并AIHA的發(fā)生。

2.8 各種原因所致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良

由于我國(guó)腎臟病的患病人數(shù)增多，另外隨著腹膜透析技術(shù)的成熟及廣泛開(kāi)展，我國(guó)腎臟病腹膜透析人數(shù)正快速上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)在腹膜透析患者中80%～85%存在營(yíng)養(yǎng)不良[48]，這與殘余腎功能下降、從腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)中丟失蛋白質(zhì)、代謝性酸中毒、厭食、胃腸道不適、微炎癥狀態(tài)、糖代謝紊亂等有關(guān)。另外，CKD患者由于體內(nèi)毒素堆積，患者早期就可表現(xiàn)食欲減退，葉酸、維生素B12及含鐵食物等攝入減少也可導(dǎo)致或加重貧血。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

腎性貧血的發(fā)生與EPO分泌減少、鐵代謝異常、炎癥狀態(tài)、毒素堆積、EPO抵抗、胃腸道慢性失血、紅細(xì)胞壽命縮短、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物使用、合并其他疾病、手術(shù)及透析失血、血液透析裝置等有關(guān)，提示臨床醫(yī)生要認(rèn)真對(duì)待CKD患者病情，及時(shí)處理相關(guān)異常指標(biāo)。另外，中西醫(yī)結(jié)合治療可以改善CKD微炎癥狀態(tài)、延緩CKD疾病進(jìn)展，在腎性貧血的治療中扮演重要角色；HIF新型藥物、靶向抑制鐵調(diào)素藥物及腎間質(zhì)纖維化抑制藥物等研究為治療腎性貧血提供了一種新的思路。若腎性貧血患者經(jīng)正規(guī)治療仍未見(jiàn)明顯起效，難以糾正的腎性貧血需警惕PRCA及慢性腎衰竭合并自身免疫性溶血性貧血的可能。