胡寒英，王仕旺

(南昌大學附屬眼科醫(yī)院眼底病科，南昌 330006)

急性視網(wǎng)膜壞死綜合征(ARNs)又名桐澤型葡萄膜炎，是一種主要由皰疹類病毒及巨細胞病毒感染所致的致盲性眼病，該病起病急，進展快，預后差，臨床特征表現(xiàn)為全層視網(wǎng)膜壞死，以閉塞性視網(wǎng)膜動脈炎為主的視網(wǎng)膜血管炎、玻璃體炎及廣泛性葡萄膜炎[1]。臨床上主要以抗病毒藥物治療，但早期癥狀不典型，病情進展快，單純藥物治療效果不佳。近年來，隨著玻璃體手術及玻璃體腔藥物注射治療的發(fā)展，它們被廣泛應用于ARNs的治療[2]。ARNs由于大片視網(wǎng)膜壞死，玻璃體切除術后一定時期眼內(nèi)各種炎癥因子及多種細胞因子仍處于高水平，影響著患者預后。因此，抑制炎性反應是治療ARNs的關鍵之一。皮質類固醇激素具強效抗炎作用，能減輕血管通透性，穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞連接，抑制包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、前列腺素在內(nèi)的多種細胞因子合成，抑制炎癥細胞遷移，從而達到抗炎作用，還可一定程度抑制纖維增殖[3]。地塞米松是最強效的皮質類固醇激素,在眼內(nèi)可抑制各種炎癥介質的釋放、降低視網(wǎng)膜血管通透性、穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障。2009年6月美國食品與藥品管理局批準了0.7 mg地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑Ozurdex?用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)繼發(fā)黃斑水腫(ME)；2017年10月我國藥監(jiān)局正式批準Ozurdex?用于治療成年患者中由視網(wǎng)膜分支靜脈或中央靜脈阻塞引起的ME，該裝置能夠緩慢、持續(xù)地在6個月時間內(nèi)向玻璃體腔釋放地塞米松，同時緩釋基質PLGA可完全生物降解為二氧化碳和水[4-5]，從而在不帶來額外負擔的前提下達到長效抗炎。本研究對40例接受23G高速玻璃體切割手術聯(lián)合或未聯(lián)合Ozurdex?治療的ARNs患者的臨床資料進行回顧性分析，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南昌大學附屬眼科醫(yī)院、南昌大學第二附屬醫(yī)院眼科2015年1月至2020年4月收治的ARNs患者40例(48眼)，均經(jīng)臨床診斷及檢查確診為ARNs[6]；排除抗病毒及激素藥物等過敏者，合并凝血功能異常者，合并嚴重肝腎功能異常者，妊娠或者哺乳期者。將其中接受23G高速玻璃體切割手術聯(lián)合Ozurdex?(艾爾建愛爾蘭制藥公司生產(chǎn))治療的18例(20眼)患者設為觀察組，單純接受23G高速玻璃體切割手術治療的22例(28眼)患者設為對照組。所有研究對象治療前均簽署知情同意書。

觀察組男10例，女8例；單眼患病16例，雙眼患病2例；年齡13～69歲，平均(52.80±16.11)歲；病程4～30 d，平均(14.30±8.18)d；術前最佳矯正視力(BCVA)：3眼光感，5眼手動，4眼指數(shù)，1眼0.04,2眼0.06,1眼0.08，2眼0.12，1眼0.15,1眼0.25；眼壓升高者6眼；裂隙燈檢查可見患眼睫狀充血、角膜后色素沉著(KP)、前房細胞、Tyndall征、晶狀體混濁、玻璃體混濁。20眼中2眼玻璃體輕中度混濁，視網(wǎng)膜周邊可見大片黃白色滲出及壞死灶，邊界清達赤道部但未達后極部，無視網(wǎng)膜脫離及增生牽拉；2眼玻璃體中度混濁，隱約可見視網(wǎng)膜大面積黃白色壞死灶及滲出，累及后極部、視網(wǎng)膜血管閉塞及點片出血、視盤水腫；7眼因玻璃體重度混濁，眼底窺不清；眼部B超示2眼伴有視網(wǎng)膜脫離。

對照組男16例，女6例；單眼患病16例，雙眼患病6例；年齡16～67歲，平均(51.29±13.91)歲；病程2～60 d，平均(18.36±16.30)d；術前BCVA：1眼光感，3眼手動，7眼指數(shù)，3眼0.02，2眼0.04，4眼0.06，2眼0.08，2眼0.1，2眼0.12，1眼0.2,1眼0.25；眼壓升高者4眼；裂隙燈檢查可見患眼睫狀充血、角膜后KP、前房細胞、Tyndall征、晶狀體混濁、玻璃體混濁。28眼中2眼玻璃體輕度混濁，視網(wǎng)膜周邊可見2個小片狀壞死及滲出灶，邊界清未達赤道部，無視網(wǎng)膜脫離及增生牽拉；3眼玻璃體輕中度混濁，視網(wǎng)膜周邊可見大片黃白色滲出及壞死灶，邊界清達赤道部但未達后極部，無視網(wǎng)膜脫離及增生牽拉；11眼玻璃體中重度混濁，隱約可見視網(wǎng)膜大量黃白色壞死灶及滲出累及后極部、血管大量閉塞及點片出血、視盤及黃斑水腫；12眼因玻璃體重度混濁，眼底窺不清；眼部B超示3眼伴有視網(wǎng)膜脫離。

2組患者的性別、年齡、病程及病情等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 診斷標準

2021年國際葡萄膜炎SUN分類標準中ARNs診斷標準[7]：1)壞死性視網(wǎng)膜炎累及周邊視網(wǎng)膜；2)眼內(nèi)液(前房或玻璃體)標本的聚合酶鏈反應測定單純皰疹病毒或水痘帶狀皰疹病毒陽性；3)具有周圍或融合性視網(wǎng)膜炎的特征性臨床表現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管鞘和(或)閉塞，并且不僅僅是最小的玻璃體炎。符合第1項和(或)第2、3項者即可診斷為ARNs。

1.3 治療方法

所有患者入院后均局部予以抗病毒、抗感染、抗炎眼藥水滴眼，全身予以靜脈輸注阿昔洛韋或更昔洛韋500 mg，每8 h注射1次，1周后改為口服阿昔洛韋片維持治療3～6個月。全部患者完善相關術前檢查無禁忌后于局部麻醉下行三通道閉合式23G高速玻璃體切割術治療。觀察組在上述治療基礎上聯(lián)合Ozurdex?植入治療。

觀察組和對照組分別有16例(18眼)和20例(26眼)患者因晶狀體混濁聯(lián)合行白內(nèi)障超聲乳化及人工晶體植入術，術中清除全部玻璃體，對壞死視網(wǎng)膜及基底部玻璃體、纖維增生膜及滲出壞死灶進行徹底切除，解除對視網(wǎng)膜牽拉，盡可能保留正常視網(wǎng)膜。待玻璃體及壞死灶完全切除后，將3～5 mL重水注入玻璃體腔展平復位視網(wǎng)膜后，使用眼內(nèi)激光光凝視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜切除邊緣、視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，在重水下進行氣液交換，笛針排盡重水后玻璃體腔注入硅油，手術結束后玻璃體腔植入地塞米松緩釋劑，術后取俯臥位。需要注意的是，術后仍積極進行局部抗感染、抗病毒、抗炎治療，對于眼壓高者給予局部降眼壓藥水及口服醋甲唑胺片進行對癥治療，1～3次·d-1，2組均持續(xù)治療7 d，所有眼壓高患者使用降壓藥物均可控制正常。患者出院后于玻璃體切割術后1、2、3、6、12個月，定期進行門診復診，對全部患者均隨訪6～12個月，5～10個月視眼底情況行硅油取出。

1.4 觀察指標

比較2組治療前后眼壓、BCVA水平，治療后炎癥反應及KP消失時間、眼壓升高比例、玻璃體腔硅油取出后再次充填硅油比例；觀察2組治療后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組治療前后眼壓、BCVA比較

2組治療前后眼壓水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但觀察組治療后眼壓水平顯著低于治療前(P<0.05),而對照組治療前后眼壓水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療前后BCVA比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其中觀察組14眼BCVA較治療前提高,對照組18眼BCVA較治療前提高,治療后觀察組視力提高比例優(yōu)于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1—2。

表1 2組眼壓、BCVA提高比例比較

表2 2組治療前后BCVA比較 眼

2.2 2組炎癥反應與KP消失時間、眼壓升高、再次充填硅油比例比較

觀察組治療后炎癥反應與KP消失時間、眼壓升高比例、玻璃體腔硅油取出后再次充填硅油比例均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。觀察組中16眼于5～10個月行硅油取出，4眼因嚴重纖維增生牽拉視網(wǎng)膜再次行硅油充填；對照組中14眼于6～10個月行硅油取出，4眼因周邊復發(fā)視網(wǎng)膜脫離再次行硅油充填，10眼因嚴重纖維增生牽拉視網(wǎng)膜再次行硅油充填。

表3 2組炎癥反應與KP消失時間、眼壓升高、再次充填硅油比例比較

2.3 2組術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組1例(1眼)發(fā)生病毒性角膜炎，1例(1眼)發(fā)生并發(fā)性白內(nèi)障,2例(2眼)發(fā)生眼壓升高；對照組2例(2眼)發(fā)生并發(fā)性白內(nèi)障，1例(1眼)發(fā)生復發(fā)視網(wǎng)膜壞死，1例(1眼)發(fā)生病毒性角膜炎，7例(12眼)術后1～2周出現(xiàn)眼壓升高(其中11眼通過降壓藥物控制正常，1眼因新生血管性青光眼最后行抗青光眼手術),2例患者全身出現(xiàn)白細胞及血小板減少。觀察組治療后全身及眼部并發(fā)癥發(fā)生率為22.2%(4/18)，明顯低于對照組的63.6%(14/22)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=10.707，P<0.01)。48眼均未出現(xiàn)眼球萎縮及玻璃體手術并發(fā)癥。

3 討論

目前ARNs的確切病因尚未明確，大多數(shù)認為與病毒感染有關，臨床表現(xiàn)為眼球廣泛性前后段炎癥及視神經(jīng)炎[8]，主要通過藥物、激光、手術等方式進行治療，臨床確診后應盡早予以抗病毒類藥物、皮質類固醇藥物及玻璃體切除手術進行針對性治療[9-10]。ARNs在玻璃體切割術后往往存在嚴重的炎癥反應，如嚴重視網(wǎng)膜水腫、前房炎癥反應及角膜后KP、瞳孔區(qū)炎癥滲出、虹膜粘連等[11]，嚴重影響患者的預后。既往有學者[12]認為在阿司匹林以及更昔洛韋基礎上采取醋酸潑尼松片，效果更好，進一步增強治療效果，明顯降低并發(fā)癥。CHERAQPOUR等[13]報道了1例多發(fā)性硬化合并單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒共同感染引起的急性視網(wǎng)膜壞死患者應用阿昔洛韋和潑尼松龍有效控制了病情，但長期口服糖皮質激素治療容易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如發(fā)生骨質疏松、生長發(fā)育遲緩、免疫力下降等，且在合并糖尿病、高血壓、肝腎功能不全等嚴重全身疾病患者中往往使用受限，而眼內(nèi)注射激素類藥物Ozurdex?的上市給臨床治療提供了新思路，其可以很好地解決激素全身使用帶來的弊端。Ozurdex?是一種裝載0.7 mg地塞米松的可生物降解的緩釋植入物,其適應證主要有RVO繼發(fā)的ME,糖尿病性黃斑水腫(DME)和非感染性葡萄膜炎。

既往有研究報道Ozurdex?在視網(wǎng)膜毛細血管擴張[14]及Coats病[15]、濕性年齡相關性黃斑變性[16]、放射性黃斑病變[17]、視網(wǎng)膜色素變性[18]及玻璃體切割術后[19]或鞏膜外扣帶加壓術后[20]等繼發(fā)ME表現(xiàn)出了一定的價值。因此，本研究對ARNs合并嚴重炎癥反應患者玻璃體切除術后予以玻璃體腔植入Ozurdex?。結果顯示，2組患者治療前后視力、眼壓水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但觀察組治療后視力提高比例、眼壓控制水平均優(yōu)于對照組，且治療后眼壓升高比例、玻璃體腔硅油取出后再次充填硅油比例均顯著低于對照組(P<0.05),這可能是因為Ozurdex?具有抑制炎癥細胞在炎癥部位堆積及細胞的吞噬功能，抑制溶酶體酶產(chǎn)生，避免炎癥介質合成、分泌[2]，抑制纖維細胞的增生，進而減少纖維增生膜對視網(wǎng)膜的牽拉，從而導致取出硅油后再次充填硅油的比例減低。由于激素本身有引起激素性高眼壓的風險，因此本研究監(jiān)測了患者術后的眼壓，結果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后眼壓水平顯著低于治療前(P<0.05)，而對照組治療前后眼壓水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，筆者猜測嚴重ARNs常合并嚴重葡萄膜炎，破環(huán)了睫狀體的房水分泌功能，故嚴重ARNs常呈現(xiàn)低眼壓狀態(tài)，Ozurdex?注入后通過減輕葡萄膜炎癥反應，進而維持一定的眼壓。2組治療后視力提高比例無顯著差異，可能與本研究納入的樣本量中視網(wǎng)膜壞死程度比較嚴重，患者視功能破壞較嚴重有關。既往研究顯示Ozurdex?治療最主要的不良事件是白內(nèi)障和眼壓升高[21-22]，本研究觀察組2例患者出現(xiàn)了眼壓升高及并發(fā)性白內(nèi)障，但眼壓升高通過降壓藥物降至正常；ARNs患者由于睫狀體功能的破壞，后期常呈低眼壓狀態(tài)，由于本研究多數(shù)患者晶狀體混濁聯(lián)合白內(nèi)障摘除，呈人工晶體狀態(tài)，因此造成了與既往研究的差異。

本研究顯示觀察組炎癥病灶消失及角膜后KP消失時間較對照組顯著縮短(P<0.05)。臨床中當患者受到病毒感染后，極易產(chǎn)生水腫以及炎癥等現(xiàn)象，因此臨床確診后因立即抗病毒治療，當病毒感染被抑制時，及時予以抗炎治療，可有效降低炎癥水腫，從而明顯改善臨床癥狀。Ozurdex?能夠有效降低組織對炎癥的反應，從而緩解炎癥表現(xiàn)。觀察組治療后出現(xiàn)全身及眼部并發(fā)癥情況明顯低于對照組(P<0.05)，且觀察組患者治療后未出現(xiàn)對側眼的視網(wǎng)膜壞死，說明觀察組治療效果更顯著，能有效促進炎癥反應消退，促進患者眼壓水平恢復，縮短治療時間，有效減少并發(fā)癥的發(fā)生，為患者預后提供保障。本研究所有患者均未出現(xiàn)注射等相關不良事件，安全性高，因此采取玻璃體切除聯(lián)合Ozurdex?可進一步增強ARNs治療效果，Ozurdex?可達到3～6個月的持續(xù)抗炎，尤其在不適合長期口服激素的患者中獲益更多。

綜上所述，23G高速微創(chuàng)玻璃體切割術聯(lián)合Ozurdex?治療ARNs患者效果確切，可明顯改善炎癥反應，控制眼壓水平，縮短治療時間，降低并發(fā)癥發(fā)生率及防止疾病復發(fā)等，但KUCUKEVCILIOGLU等[23]報道1例葡萄膜炎患者玻璃體腔植入Ozurdex?1個月后出現(xiàn)了ARNs，認為由類固醇誘導的免疫抑制引起的內(nèi)源性病毒感染可能是玻璃體內(nèi)注射皮質類固醇的另一個并發(fā)癥。但在本研究的觀察中，Ozurdex?在臨床上應用的可行性及安全性均較高，這可能與本研究中所有患者均行玻璃體腔硅油充填，而硅油對感染起到很好的抑制作用有關，還可能與本研究中Ozurdex?均在有效抗病毒治療的基礎上使用有關。因此針對行玻璃體切除術后伴隨嚴重炎癥反應的ARNs患者，聯(lián)合Ozurdex?治療為ARNs的臨床治療提供新的思路，但還需更大樣本量的研究。