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        大黃?蟲(chóng)丸對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥模型大鼠血脂、ET-1、IL-6及PAF/LP/PLA2信號(hào)通路的影響

        2022-08-28 07:56:32呂勃川趙鋼張百亮侯繼野
        中醫(yī)藥信息 2022年8期
        關(guān)鍵詞:硬化血小板血栓

        呂勃川,趙鋼,張百亮,侯繼野

        (1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040;2. 齊齊哈爾和平醫(yī)院,黑龍江 齊齊哈爾 161000)

        下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)是除冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈外最為常見(jiàn)的周圍血管疾病,由多種危險(xiǎn)因素共同作用引起下肢動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化病變,繼發(fā)血管管腔狹窄或阻塞所致的慢性動(dòng)脈閉塞性疾病。臨床采用大黃?蟲(chóng)丸治療血栓閉塞性脈管炎效果顯著[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,脈絡(luò)血瘀是此類動(dòng)脈缺血性疾病的病機(jī)核心,因此化瘀通脈是治療此類疾病的基本原則,應(yīng)大量應(yīng)用蟲(chóng)類藥物[2]。大黃?蟲(chóng)丸為久病血瘀之緩劑,其主藥?蟲(chóng)、水蛭等具有破血逐癖、搜剔走竄、消癥瘕、通血脈的功效,且破而不峻、能和能行[3]。前期研究發(fā)現(xiàn)[4],大黃?蟲(chóng)丸能夠降低血清中ET,升高血清中6-Keto-PGF1α 的含量,治療下肢深靜脈血栓形成(DVT)效果顯著。為進(jìn)一步探討大黃?蟲(chóng)丸對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的機(jī)制,本研究復(fù)制ASO 模型大鼠,探討其對(duì)ASO 模型大鼠血脂、ET-1、IL-6 及PAF/LP/PLA2 信號(hào)通路的影響,為大黃?蟲(chóng)丸的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供可靠的科學(xué)依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

        由齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院神經(jīng)藥理研究室提供健康SD大鼠,體質(zhì)量200~250 g,90只,8周齡,雄性。生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(黑)2013-004。飼養(yǎng)環(huán)境:溫度為(23 ±3)℃,濕度為40%~70%,每天12 h光照。

        1.2 主要試劑與儀器

        高速臺(tái)式冷凍離心機(jī)(長(zhǎng)沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司);全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀(美國(guó)Bio-TEK 公司);實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(美國(guó)ABI公司)。

        Anti-PAF Receptor Antibody(Abcam 公 司);IP3 Receptor、LP-PLA2 Antibody(Affinity 公司);VD3注射(腹腔注射,大連美侖生物技術(shù)有限公司);ET-1、IL-6、TG、TC、LDL-C、HDL-C ELISA 試劑盒(南京建成生物研究所);SYBR?Premix Ex TaqTM(Perfect Real Time)Kit(日本TaKaRa公司);TaKaRa PrimeScript?RTPCR Kit(中國(guó)大連寶生物工程有限公司);大黃?蟲(chóng)丸(北京同仁堂,批號(hào):Z11020002);通塞脈片(江蘇南星藥業(yè)有限責(zé)任公司,批號(hào):Z32020535)。

        1.3 模型建立

        取健康雄性SD 大鼠,采用復(fù)合方法制作動(dòng)脈(髂-股動(dòng)脈)粥樣硬化模型大鼠,高脂飼料配制:20%豬大油、5%白糖、3%膽固醇、0.15%膽酸鈉、2%蛋黃粉及69.85%的基礎(chǔ)飼料,共飼養(yǎng)8 周。第1 周適應(yīng)性喂養(yǎng)。第2周用高脂飼料喂養(yǎng),第4周沿腹部至膝下縱向切開(kāi)皮膚,分離并暴露髂、股動(dòng)脈,動(dòng)脈夾阻斷髂、股動(dòng)脈遠(yuǎn)、近端約1.5~2.0 cm,取22 g自制穿刺針,穿刺入股動(dòng)脈,緩慢注射0.2~0.3 mL 無(wú)菌蒸餾水進(jìn)入阻斷部位血管,至血管充盈為止。4~5 min 后取下針頭和動(dòng)脈夾,壓迫止血,縫合切口,觀察大鼠造模前后一般狀態(tài)及血清學(xué)變化。第5~8周用高脂飼料喂養(yǎng)。

        1.4 分組與給藥

        造模成功后,按照臨床等效劑量為低劑量組,大鼠與人用量的換算關(guān)系計(jì)算得出,灌胃等效劑量為0.54 g/(kg·d)??瞻讓?duì)照組和模型組大鼠給予生理鹽水灌胃,每日1 次。陽(yáng)性對(duì)照組給予通塞脈片生理鹽水溶液(380 mg/kg)灌胃,每日1 次。高劑量組相當(dāng)于臨床等效劑量的4 倍,給予大黃?蟲(chóng)丸生理鹽水溶液(2.16 g/kg)灌胃,每日1次。中劑量組相當(dāng)于臨床等效劑量的2倍,給予大黃?蟲(chóng)丸生理鹽水溶液(1.08 g/kg)灌胃,每日1次。低劑量組相當(dāng)于臨床等效劑量,給予大黃?蟲(chóng)丸生理鹽水溶液(0.54 g/kg)灌胃,每日1 次。各組灌胃時(shí)間均為4周。

        1.5 采血與取材

        乙醚吸入麻醉,毛細(xì)玻璃管沿大鼠目?jī)?nèi)眥斜刺眼底靜脈叢,留取靜脈血,4 ℃3 000~5 000 r/min 離心10 min,分離血清,置冰箱備用。戊巴比妥鈉(30 mg/kg)麻醉,在不同時(shí)間點(diǎn)取材,大鼠取仰臥位固定于無(wú)菌手術(shù)臺(tái)上,碘伏消毒手術(shù)區(qū)皮膚,開(kāi)腹,剪取髂-股動(dòng)脈,一部分投入10%福爾馬林固定液中;其余部分放入液氮中保存,以備用于Western blot和PCR檢測(cè)。

        1.6 血清生化指標(biāo)測(cè)定

        應(yīng)用雙抗體夾心ABC-ELISA 法檢測(cè)大鼠血清中血脂(TC、TG、LDL、HDL)、ET-1 及IL-6 的含量。操作根據(jù)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

        1.7 Western blot法檢測(cè)PAF、LP-PLA2

        取出0.1 g 組織,放入2 mL 的EP 管中倒入研磨珠和Western細(xì)胞裂解液,用組織研磨機(jī)將組織碾碎致勻漿,4 ℃靜置30 min 后,4 ℃13 000 rpm 離心10 min,取上清液。用BCA試劑盒測(cè)蛋白的濃度,加入5×SDSPAGE蛋白上樣緩沖液95 ℃水浴10 min,恢復(fù)室溫。

        1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        使用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。采用方差同質(zhì)性(卡方)檢驗(yàn)方差是否齊性,當(dāng)方差齊性時(shí),使用單因素方差檢驗(yàn);當(dāng)方差不齊時(shí),使用Welch 方法進(jìn)行比較,并將LSD 用于多重比較事后檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組大鼠血清ET-1、IL-6含量比較

        與空白對(duì)照組比較,模型大鼠血清ET-1、IL-6含量明顯升高(P< 0.01)。與模型組比較,陽(yáng)性對(duì)照組和大黃?蟲(chóng)丸各劑量組大鼠血清ET-1、IL-6含量明顯降低(P< 0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組比較,高劑量組大鼠血清ET-1、IL-6含量降低(P<0.01),低劑量組大鼠血清ET-1、IL-6 含量升高(P< 0.05)。中劑量組大鼠血清ET-1、IL-6 含量與陽(yáng)性對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

        表1 各組大鼠血清ET-1、IL-6含量比較(±s)

        表1 各組大鼠血清ET-1、IL-6含量比較(±s)

        注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.01;與模型組比較,ΔP<0.01;與陽(yáng)性對(duì)照組比較,##P<0.01,#P<0.05。

        組別空白對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組高劑量組中劑量組低劑量組n 15 15 15 15 15 15 IL-6(ng/L)0.67±0.11 4.73±0.56*1.81±0.19*Δ 1.28±0.15*Δ##1.83±0.14*Δ 3.70±0.30*Δ#ET-1(pg/mL)2.17±0.25 4.76±0.43*3.19±0.33*Δ 2.65±0.26*Δ##3.23±0.31*Δ 3.87±0.38*Δ#

        2.2 各組大鼠血清TG、TC、LDL-C 和HDL-C 含量比較

        與空白對(duì)照組比較,模型大鼠血清TG、TC、LDLC 含量明顯升高,HDL-C 含量明顯降低(P< 0.01)。與模型組比較,陽(yáng)性對(duì)照組和大黃?蟲(chóng)丸各劑量組TG、TC、LDL-C 水平升高,HDL-C 水平降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);與陽(yáng)性對(duì)照組比較,高劑量組TG、TC、LDL-C 含量降低,HDL-C 含量升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);低劑量組TG、TC、LDL-C含量升高,HDL-C 含量降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中劑量組TG、TC、LDL-C、HDL-C 的含量與陽(yáng)性對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

        表2 各組大鼠TG、TC、LDL-C、HDL-C含量的比較(±s,mmol/L)

        表2 各組大鼠TG、TC、LDL-C、HDL-C含量的比較(±s,mmol/L)

        注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.01;與模型組比較,ΔP<0.01;與陽(yáng)性對(duì)照組比較,##P<0.01,#P<0.05。

        組別空白對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組高劑量組中劑量組低劑量組n 15 15 15 15 15 15 TG 0.46±0.11 1.22±0.18*0.75±0.14*Δ 0.59±0.10*Δ##0.73±0.13*Δ 0.97±0.15*Δ#TC 1.45±0.16 3.65±0.36*2.51±0.24*Δ 1.84±0.21*Δ##2.53±0.23*Δ 3.01±0.28*Δ#LDL-C 0.31±0.11 1.68±0.33*0.56±0.12*Δ 0.42±0.11*Δ##0.53±0.11*Δ 1.03±0.24*Δ#HDL-C 1.12±0.14 0.34±0.06*0.76±0.11*Δ 0.93±0.15*Δ##0.77±0.13*Δ 0.46±0.08*Δ#

        2.3 Western blot 法檢測(cè)PAF、LP-PLA2 蛋白表達(dá)水平比較

        與空白對(duì)照組比較模型大鼠PAF、LP-PLA2蛋白表達(dá)明顯增多(P<0.01)。與模型組比較,陽(yáng)性對(duì)照組和大黃?蟲(chóng)丸各劑量組大鼠PAF、LP-PLA2 蛋白表達(dá)明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組比較,高劑量組PAF、LP-PLA2蛋白表達(dá)減少,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01);低劑量組PAF、LPPLA2蛋白表達(dá)增加,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中劑量組PAF、LP-PLA2蛋白表達(dá)與陽(yáng)性對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3和圖1。

        表3 各組大鼠PAF、LP-PLA2蛋白表達(dá)水平比較(±s)

        表3 各組大鼠PAF、LP-PLA2蛋白表達(dá)水平比較(±s)

        注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.01;與模型組比較,ΔP<0.01;與陽(yáng)性對(duì)照組比較,##P<0.01,#P<0.05。

        組別空白對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組高劑量組中劑量組低劑量組n 15 15 15 15 15 15 PAF 0.22±0.10 1.26±0.23*0.46±0.13*Δ 0.30±0.11*Δ##0.47±0.12*Δ 0.87±0.18*Δ#LP-PLA2 0.47±0.13 3.55±0.49*1.10±0.21*Δ 0.82±0.20*Δ##1.02±0.23*Δ 2.48±0.28*Δ#

        圖1 各組大鼠Western blot圖

        3 討論

        ASO由多種危險(xiǎn)因素共同作用引起下肢動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化病變,隨著血管內(nèi)粥樣硬化斑塊的增大,會(huì)出現(xiàn)管腔完全閉塞,造成嚴(yán)重肢體缺血,甚至截肢。目前,關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)發(fā)病機(jī)制主要有脂質(zhì)滲入學(xué)說(shuō)、內(nèi)膜損傷學(xué)說(shuō)及血栓形成學(xué)說(shuō)等,當(dāng)脂質(zhì)損傷血管內(nèi)皮后,激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞,黏附并侵入內(nèi)膜下,刺激分泌各種炎癥因子和血管生長(zhǎng)因子,引起血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移,繼而血管內(nèi)膜病理性增生,導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞。據(jù)統(tǒng)計(jì)[5],全球范圍內(nèi)55~75 歲人群ASO 的患病率約為17%,60 歲以上人群患病率可達(dá)20%。目前,全球老年人口約占人口總數(shù)的13%,估計(jì)至2030 年,該比例預(yù)計(jì)將達(dá)到25%[6]。ASO 作為一種全身性動(dòng)脈硬化疾病的局部表現(xiàn),其形成原因復(fù)雜,治療難度較大,具有預(yù)后差,致殘率及病死率高等特點(diǎn),已成為世界范圍內(nèi)威脅人類健康的主要疾病之一。

        根據(jù)該病的發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn),將其歸為“脫疽”范疇。脫疽的中醫(yī)治法,最早見(jiàn)于《靈樞?癰疽》,載:“不衰,急斬之,不則死矣”,以“急斬之”及時(shí)切除壞死組織為主要治療方法?!端貑?wèn)》曰:“脈道不遠(yuǎn),氣不往來(lái),脈道以遠(yuǎn),氣血乃行”,指明了治療該病當(dāng)以活血化瘀為主。隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的逐漸深入,陸續(xù)出現(xiàn)了四妙勇安湯、陽(yáng)和湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等治療脫疽病的經(jīng)典方劑,并通過(guò)大量臨床及基礎(chǔ)試驗(yàn)研究明確了中藥治療本病的療效及可能的作用機(jī)制[7-8]。

        大黃?蟲(chóng)丸出自漢代張仲景著《金匱要略?血痹虛勞病脈癥并治第六》中,本條因虛致瘀,瘀久成勞,瘀血不去,新血不生,肌膚失養(yǎng),故治宜祛瘀生新。方中大黃、?蟲(chóng)、水蛭、桃仁、虻蟲(chóng)、干漆、蠐螬活血搜絡(luò)化瘀,熟地黃、芍藥養(yǎng)血潤(rùn)燥,杏仁理氣潤(rùn)腸,黃芩清解郁熱,甘草白蜜益氣和中。諸藥相合,為久病血瘀之緩劑。因其潤(rùn)以滋干,攻中寓補(bǔ),峻劑丸服,意在緩攻,達(dá)到扶正不留瘀,祛邪不傷正的目的,為扶正祛瘀之方[9]。

        現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),大黃?蟲(chóng)丸能通過(guò)抗聚之能而發(fā)揮抗栓作用[10]。能改善血液黏滯度,增強(qiáng)血漿纖溶酶原活性,而發(fā)揮抗栓作用[11]??山档蚑C、TG、LDL,升高HDL,說(shuō)明其可調(diào)節(jié)血脂異常,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,保護(hù)血管內(nèi)皮,從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[12]。使血清中IGF-1含量升高,抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡,從而阻止AS 的形成,起到防止心腦血管疾病發(fā)生的作用[13]。能夠明顯提升AS 模型大鼠腹主動(dòng)脈中NO 的含量,有效降低腹主動(dòng)脈中血漿內(nèi)皮素(endothelin,ET)的含量[14]。ET 具有調(diào)節(jié)代謝和內(nèi)分泌的生理機(jī)能,可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖,有著強(qiáng)有力的生物學(xué)效應(yīng),可以強(qiáng)力收縮氣管、血管,有著較強(qiáng)的縮血管的能力。當(dāng)血管被損傷后,內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激從而合成ET,同時(shí)也能釋放大量使血管收縮的物質(zhì),常見(jiàn)的有血漿內(nèi)皮-1(Eenothelin-1,ET-1),ET-1 與相應(yīng)受體在特定情況下結(jié)合,就會(huì)收縮血管平滑肌,引起血流緩慢,使細(xì)胞處于失氧狀態(tài),同時(shí)隨著毛細(xì)血管通透性的增加,產(chǎn)生大量自由基,激活血小板的生理作用,動(dòng)脈硬化加重,導(dǎo)致抗凝作用降低,纖溶能力也隨之降低,最終導(dǎo)致血栓形成。

        動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和脂質(zhì)沉積有著密不可分的關(guān)系。血脂中的高密度脂蛋白(HDL-C)有著對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用,當(dāng)HDL-C 減少時(shí),低密度脂蛋白被分解滲入至動(dòng)脈內(nèi)膜層,如果不能被吸收、吞噬和代謝,最終就會(huì)形成粥樣硬化物質(zhì)沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜上。持續(xù)高濃度的LDL、TC、TG 在組織細(xì)胞中作用繁多,錯(cuò)綜復(fù)雜,易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展,甚至導(dǎo)致血栓的形成。IL-6通過(guò)刺激肝臟,產(chǎn)生大量的纖溶酶原激活劑的抑制物質(zhì)(PAI),結(jié)合后纖溶酶原激活劑的活性明顯降低,從而導(dǎo)致血小板的聚集,促進(jìn)血栓形成。本研究通過(guò)測(cè)定血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、ET-1 及IL-6 的含量,發(fā)現(xiàn)大黃?蟲(chóng)丸能降低ET-1、IL-6、TG、TC 和LDL-C 的含量,升高HDL-C的含量,從而有效治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥。

        血小板在血液的凝固過(guò)程中發(fā)揮著重要生理作用,是主要接受信號(hào)的效應(yīng)器。血小板受到刺激后,可以釋放一系列產(chǎn)物,引起血管收縮,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,引起血流流速減慢,從而聚集在血管內(nèi)膜,導(dǎo)致血液凝固,最終導(dǎo)致形成血栓。

        血小板形態(tài)的變化、聚集的程度及血小板有效成分能否被激活,都取決于血小板能否被活化[15],血小板只有被活化后,才能參與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成,在心腦血管、外周動(dòng)脈血栓性疾病的形成過(guò)程中起著重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),在形成血栓前,其體內(nèi)的血小板已經(jīng)開(kāi)始逐漸活化,此時(shí)的血小板是導(dǎo)致血栓的主要誘因[16],也是誘發(fā)和促使血管壁收縮,引起炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素[17]。

        PAF 是最為有效的血小板激活劑,可以使血小板的形態(tài)發(fā)生變化、進(jìn)一步引起聚集、釋放,是血小板聚集誘導(dǎo)劑和炎癥因子,增強(qiáng)炎性反應(yīng)和血小板聚集,收縮血管,釋放氧自由基用等,在血栓形成的病理、生理過(guò)程中起重要作用[18]。也是最強(qiáng)的血小板聚集劑,在體內(nèi)有著類似于激素的廣泛生物學(xué)活性,在啟動(dòng)和擴(kuò)大血栓形成中具有重要意義。與健康人血小板相比,在心、腦、外周血管血栓類疾病中,起關(guān)鍵作用是血小板的活化,一旦血小板活化后便可以激活血液中的中性粒細(xì)胞,使之發(fā)生聚集,釋放大量氧自由基(ROS)[19]。在血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化形成之初,PAF 起了重要的始動(dòng)作用,使血小板與粒細(xì)胞的交互作用[20]。VARGAFITG 等提出,在腺苷二磷酸、血栓素A2 途徑導(dǎo)致血小板的聚集之后,PAF 是導(dǎo)致血小板聚集的第三條途徑的重要介質(zhì)[21]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 是全新的炎癥標(biāo)志物,它們和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有著密切的關(guān)系[22]。炎癥介質(zhì)及反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、發(fā)生和發(fā)展,甚至最后破裂階段無(wú)處不在。研究表明,細(xì)胞表面PAF 與其受體結(jié)合后,導(dǎo)致G 蛋白與GTP 結(jié)合,產(chǎn)生二酰甘油和三磷酸肌醇,脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 從細(xì)胞膜上釋放花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)檠ㄋ谹2,從而引起動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成。

        隨著動(dòng)脈硬化的加重,內(nèi)膜的不斷增生,平滑肌纖維排列紊亂加重,內(nèi)皮細(xì)胞脫落增加,炎細(xì)胞浸潤(rùn)的增加,平滑肌結(jié)構(gòu)的紊亂,大量泡沫細(xì)胞形成,PAF 的含量也隨之增加,提示PAF 蛋白的增多與下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥密切相關(guān),PAF參與了ASO的發(fā)生、發(fā)展。本研究中采用Western blot 分析法檢測(cè)各組下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥大鼠血管細(xì)胞中PAF 蛋白的表達(dá)水平,結(jié)果大黃?蟲(chóng)丸各劑量組治療后PAF 表達(dá)明顯減少,提示PAF蛋白的含量可反映出ASO的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸。

        脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2是一種炎癥標(biāo)志物,代表脂類物質(zhì)的代謝程度和炎癥反應(yīng)程度,與血小板的不穩(wěn)定性關(guān)系密切。在心血管疾病中,被認(rèn)為是獨(dú)立的危險(xiǎn)因子,越來(lái)越受到關(guān)注。LP-PLA2是一種新型炎性標(biāo)志物,由巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等炎癥細(xì)胞產(chǎn)生、分泌[23],可體現(xiàn)出血管壁周圍炎癥狀態(tài)。LP-PLA2在穩(wěn)定型和易損型斑塊中都可以存在,相比之下,在不穩(wěn)定斑塊中LP-PLA2 濃度異常增高,主要分布于斑塊的壞死核心、薄纖維帽的內(nèi)膜間隙[24]。在AS 的形成、發(fā)展過(guò)程中,LP-PLA2 起著不可替代的作用,血液中LP-PLA2 的水平能夠直接或間接反映出炎性的嚴(yán)重程度,所以在AS相性疾病的評(píng)估中可以起到預(yù)防和監(jiān)測(cè)的作用[25]。LP-PLA2 可以通過(guò)載脂蛋白(Apo)B與脂蛋白結(jié)合,生成溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸等脂類促炎物質(zhì)。從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮屏障功能降低,產(chǎn)生各類黏附因子,在趨化炎癥細(xì)胞的作用下,生成更多促炎物質(zhì),促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展,最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。隨著動(dòng)脈硬化的加重,LP-PLA2 的含量也隨之增加,提示LPPLA2 蛋白的增多與下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥密切相關(guān)LP-PLA2 參與了ASO 的發(fā)生、發(fā)展。本研究中,采用Western blot 分析法檢測(cè)各組下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥大鼠血管細(xì)胞中LP-PLA2 蛋白的表達(dá)水平,結(jié)果大黃?蟲(chóng)丸各劑量組治療后LP-PLA2 表達(dá)明顯減少,提示LP-PLA2 蛋白的含量可反映出ASO 的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸。

        總之,大黃?蟲(chóng)丸不但能夠抑制血栓形成和血小板聚集,并且能夠降低血液的黏稠度,抑制膽固醇和甘油三酯的合成,具有抗動(dòng)脈硬化、改善微循環(huán)的作用,對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥有很好的治療效果。PAF可能通過(guò)激活LP-PLA2 通路,從而釋放大量促炎物質(zhì),導(dǎo)致下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的發(fā)生和發(fā)展。大黃?蟲(chóng)丸在早期通過(guò)抑制PAF/LP/PLA2 通路的激活,從而抑制各類炎癥因子的激活,減輕血管壁損傷,減輕動(dòng)脈粥樣硬化,減輕血栓的形成,可以有效治療ASO。

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