勞凱雪,李鳳青,梅娟娟,邱玉晨,孫洪亮,丁艷霞,王雁林△

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.放射科，山東 濱州 256600)

空卵泡綜合征(EFS)指在卵巢穿刺抽吸卵泡后未能獲取卵母細(xì)胞的情況[1]。目前研究顯示，EFS發(fā)生率為0.045%～7.000%[2]，其病因尚未有確切解釋。STEVENSON等[3]將EFS分為2種：真性EFS(GEFS)和假性EFS(FEFS)。GEFS通常指在控制性超促排卵后盡管有較多卵泡發(fā)育，但未能從成熟卵泡中獲得卵母細(xì)胞的情況。而FEFS又稱為邊緣性EFS，常因人絨毛膜促性腺激素(hCG)的生物利用度較低或存在一定的其他問題導(dǎo)致扳機(jī)后血清hCG水平低于閾值，從而導(dǎo)致不能獲卵或僅能獲得少量成熟或不成熟卵母細(xì)胞。本文就1例FEFS病例進(jìn)行探討并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為臨床工作提供一些啟示。

1 臨床資料

患者，女，29歲，其丈夫33歲，夫婦性生活正常，未孕2年?；颊呱砀?58 cm，體重40 kg，體重指數(shù)16 kg/m2，月經(jīng)初潮14歲，平時(shí)月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)期7～8 d，周期30 d，月經(jīng)量中等，輕度痛經(jīng)?；颊?016年于外院行子宮輸卵管造影，提示雙側(cè)輸卵管通暢，盆腔造影劑彌散可；2018年宮腔鏡檢查未見明顯異常。2018年，患者于本院行自然周期宮腔內(nèi)人工授精(IUI)助孕2周期，均見優(yōu)勢卵泡排出未孕。因2次IUI時(shí)，患者丈夫精液處理后均不達(dá)標(biāo)，擬行體外受精(IVF)助孕治療?；颊唧w格檢查及婦科檢查未見明顯異常，經(jīng)期竇卵泡數(shù)6～7個，基礎(chǔ)內(nèi)分泌檢查：卵泡刺激素(FSH)11.25 IU/L，黃體生成素(LH)5.90 IU/L，雌二醇(E2)207.70 pmol/L，孕酮0.87 nmol/L，睪酮0.31 nmol/L。既往體健。2017年6月患者丈夫于本院行精液常規(guī)+巴氏形態(tài)學(xué)檢查：精液量2.8 mL，pH值7.4，液化時(shí)間30 min，精子總數(shù)57.16×106mL-1，前向活動精子比率43.2%，正常形態(tài)精子百分比1%。雙方染色體無異常。初步診斷：(1)原發(fā)性不孕癥；(2)卵巢儲備功能下降；(3)男方畸精子癥。

2018年9月在本院接受標(biāo)準(zhǔn)短效長方案IVF助孕治療，降調(diào)19 d后注射果納芬，啟動劑量225 IU，用藥共11 d，總量2 975 U。hCG注射日：E24 793.00 pmol/L，LH 1.77 IU/L，孕酮3.29 nmol/L，雙側(cè)卵巢共見5枚大于或等于1.5 cm大小卵泡。于21:00點(diǎn)注射hCG 10 000 IU，扳機(jī)后36 h取卵，穿側(cè)右側(cè)大卵泡2枚，反復(fù)沖洗后未獲卵，無顆粒細(xì)胞，遂暫停手術(shù)。扳機(jī)后38 h見排卵1枚，再次取卵時(shí)穿刺剩余卵泡均未獲卵，沖洗后無顆粒細(xì)胞。見表1?；仡櫜∈?，考慮患者存在EFS可能。遂于2018年12月給予黃體期促排卵(表2)，啟動日予以來曲唑2.5 mg與尿促性素300 IU，促性腺激素用藥12 d。hCG注射日：E22 389.00 pmol/L，LH 1.94 IU/L，孕酮3.60 nmol/L，雙側(cè)卵巢共見5枚大于或等于1.5 cm大小卵泡。于21:00注射hCG 10 000 IU，扳機(jī)后35.5 h取卵，獲卵3枚，均為第二次減數(shù)分裂中期，在受精后形成6cell Ⅱ級胚胎2枚冷凍。2019年4月，自然周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜9 mm(A-B型)，移植胚胎2枚后常規(guī)藥物黃體支持，移植12 d血清hCG 176.3 IU/L，孕酮164.5 nmol/L。見表3。移植39 d經(jīng)陰道超聲提示宮內(nèi)活胎，后藥物逐漸減量至停藥，定期產(chǎn)檢無異常，于2019年12月足月順產(chǎn)一男嬰，體重2 650 g。

表1 第1周期標(biāo)準(zhǔn)短效長方案促排卵情況

表2 第2周期黃體期方案促排卵情況

表3 凍融周期內(nèi)膜準(zhǔn)備情況

2 討 論

在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域，EFS的發(fā)生比較少見。據(jù)統(tǒng)計(jì)，GEFS僅占33%，而FEFS占67%[4]。有研究指出，血清hCG水平閾值可以用于區(qū)分GEFS和FEFS[3]。但是，目前關(guān)于血清hCG水平最低閾值尚存在爭議。大多數(shù)研究認(rèn)為，血清hCG水平閾值為40 IU/L，但有研究認(rèn)為是10～20 IU/L或尿妊娠試驗(yàn)陽性[5-7]。GEFS患者血清hCG水平處于最佳值時(shí)，仍不能獲得卵母細(xì)胞。由于hCG的生物利用度較低或存在一定的其他問題導(dǎo)致血清hCG水平低于閾值，使得FEFS患者在取卵當(dāng)天未能獲得卵母細(xì)胞[8]。

目前，EFS的病因尚不清楚。INAN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，EFS患者顆粒細(xì)胞凋亡增加，提示卵巢早衰和顆粒細(xì)胞功能變化會阻礙卵母細(xì)胞生長成熟，從而導(dǎo)致EFS發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，部分EFS患者存在LH/絨毛膜促性腺激素受體的遺傳突變[10-12]。REVELLI等[2]研究指出，部分患者可能在遺傳上傾向于發(fā)育沒有卵母細(xì)胞的卵泡，或可能攜帶微小缺陷，阻礙卵母細(xì)胞從卵泡壁脫離，從而導(dǎo)致EFS。另外，卵巢老化、早期卵母細(xì)胞閉鎖、卵丘復(fù)合體成熟遲緩、卵巢對卵巢刺激的抵抗等也可能是影響hCG觸發(fā)排卵的機(jī)制[13]。然而，這些因素并不能完全解釋EFS的所有情況。目前對這些病理因素的認(rèn)識還很薄弱，尚沒有明確的治療手段。目前，hCG相對不足被認(rèn)為是導(dǎo)致FEFS的主要原因。hCG注射不當(dāng)、吸收不良、生物學(xué)效應(yīng)異常、代謝清除較快及作用時(shí)間相對不足等均可導(dǎo)致FEFS[14-16]。雖然多數(shù)學(xué)者將FEFS的發(fā)病原因歸咎于hCG的低生物利用率，但這一理論無法解釋EFS的再發(fā)生。有研究報(bào)道顯示，在隨后的IVF周期中，EFS再發(fā)生的概率高達(dá)20%[13]?；仡櫜∈罚颊咴l(fā)不孕2年，在本院期間檢查未見明顯異常，第1次促排卵過程順利，扳機(jī)后自測尿妊娠試驗(yàn)陽性，常規(guī)取卵及延遲取卵均未獲卵，沖洗后無顆粒細(xì)胞，考慮EFS可能，但原因未明。

在月經(jīng)周期中，存在多個卵泡波發(fā)育且被募集。BAERWALD等[17]采用經(jīng)陰道B超連續(xù)監(jiān)測卵泡發(fā)育時(shí)發(fā)現(xiàn)，在2個排卵間期間，能觀察到2～3個卵泡波出現(xiàn)，其中，68%的女性能觀察到2個卵泡波發(fā)育，分別在排卵后和早卵泡期；32%的女性能觀察到3個卵泡波，分別在排卵后(黃體早期)、黃體中-晚期、早卵泡期。所有的卵泡波均在FSH水平升高后出現(xiàn)，但只有最后1個卵泡波能發(fā)生排卵(早卵泡期)，之前的卵泡波不發(fā)生排卵[18]。有研究證實(shí)了利用不同卵泡波促排卵的可行性[19]?；颊叩?周期取卵失敗后，通過分析患者病史并結(jié)合卵泡波理論，第2周期更改方案為黃體期促排卵，卵泡成熟后常規(guī)扳機(jī)及取卵后成功獲卵。該病例進(jìn)一步證實(shí)了卵泡波理論，另外也提示對于EFS等特殊人群在盡量排除外在因素干擾下，嘗試?yán)寐雅莶ɡ碚?，促進(jìn)不同波群卵泡發(fā)育，或許能改善其結(jié)局。

目前，關(guān)于EFS的診斷存在爭議，無法排除人為因素、hCG劑量及取卵時(shí)機(jī)等的影響。臨床可采取以下措施來預(yù)防和減少EFS的發(fā)生：利用卵泡波理論酌情考慮其他方案，如黃體期促排卵方案，嚴(yán)格按時(shí)、按量準(zhǔn)確地注射hCG，采用促性腺激素釋放激素激動劑和hCG雙重扳機(jī)[18]。若取卵過程中發(fā)現(xiàn)EFS可能，應(yīng)立即停止操作，尋找可能因素后檢測血清hCG水平，酌情給予補(bǔ)救扳機(jī)或延長hCG暴露時(shí)間以爭取挽救周期。獲卵失敗后，下一周期促排卵或可以嘗試?yán)枚嗦雅堇碚摯龠M(jìn)不同卵泡波發(fā)育，以期改善結(jié)局。另外，為了減輕患者精神負(fù)擔(dān)，醫(yī)生需要提前告知患者取卵失敗的可能性，使其意識到超促排卵后取卵的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。對于反復(fù)取卵失敗的患者，可酌情考慮卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)或贈卵治療[20]。