朱文婷 郭雪君

肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)簡(jiǎn)稱肺栓塞，是繼心肌梗死及腦卒中后導(dǎo)致死亡的第三大心血管疾病的病因[1]。肺栓塞診斷和治療方面取得的重大進(jìn)展，極大地改善了患者的短期預(yù)后，使臨床醫(yī)生對(duì)肺栓塞的管理從急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁?。急性PE后超過(guò)50%的患者在規(guī)律抗凝治療后，存在灌注缺損，提示殘余肺血管阻塞(residual pulmonary vascular obstruction, RPVO)[2]。而抗凝治療后殘余血栓的形成亦被認(rèn)為是導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生、復(fù)發(fā)及死亡的高危因素[3]。在現(xiàn)有研究中，肺通氣/灌注(ventilation/perfusion，V/Q)顯像已成為測(cè)量血栓消退程度的基石，具有半定量評(píng)估肺栓塞嚴(yán)重程度的作用。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)肺栓塞后殘余血栓的研究報(bào)道尚不足，因此本研究擬利用肺通氣/灌注顯像評(píng)估肺栓塞后殘余血栓的危險(xiǎn)因素，希望能夠通過(guò)本研究對(duì)肺栓塞后的長(zhǎng)期管理提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2015年1月～2021年5月我院診斷為急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)，并在首次確診1周內(nèi)及規(guī)律抗凝治療3～6個(gè)月完善V/Q顯像的患者共77例，年齡23～92歲，平均年齡(64.92±15.41)歲，男性27例(35.1%)，女性50例(64.9%)。根據(jù)規(guī)范抗凝治療后是否存在RPVO分為殘余血栓組和非殘余血栓組。其中殘余血栓組患者共24例，男性5例，女性19例，年齡(69.67±11.85)歲；非殘余血栓組53例，男性22例，女性31例，年齡(62.77±16.43)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)具備首次發(fā)病、規(guī)律抗凝治療3～6個(gè)月左右、首診及3～6個(gè)月時(shí)均完善肺通氣灌注顯像、臨床資料完整和抗凝治療療程達(dá)標(biāo)的APE患者。APE診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European society of cardiology, ESC)急性肺栓塞診斷治療指南[4]，首次診斷時(shí)經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影或V/Q顯像確診的APE患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：未規(guī)范抗凝及抗凝療程不足3月；復(fù)發(fā)性PE；行肺切除術(shù)；未完成隨訪及臨床資料不完整。

二、研究方法

1 APE臨床資料 收集入組患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙、合并癥(高血壓、肺炎、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、脂肪肝、腦梗死等)、臨床癥狀、誘發(fā)因素(活動(dòng)性癌癥、手術(shù)、外傷或制動(dòng)>3個(gè)月、口服避孕藥、激素替代療法[2])；實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：確診前后24 h內(nèi)D-二聚體、心肌肌鈣蛋白I( cTnI)、氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、血?dú)夥治觥⑿碾妶D，雙下肢靜脈B超、超聲心動(dòng)圖、確診1周內(nèi)肺通氣灌注顯像評(píng)估首次肺灌注受損程度。APE患者入院時(shí)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，其標(biāo)準(zhǔn)參考2014年ESC指南[4]。規(guī)范抗凝3～6個(gè)月再次行肺通氣灌注顯像評(píng)估殘余血栓。

2 抗凝及溶栓治療 所有患者確診后均開(kāi)始溶栓或抗凝治療。治療方案的選擇參考2014年ESC指南[4]，危險(xiǎn)分層為高危的患者采取溶栓治療，中低危和低?；颊卟捎每鼓委?，對(duì)于中高?；颊卟扇】鼓委煟霈F(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)變化時(shí)積極溶栓治療。溶栓治療均簽署相關(guān)知情同意書，由醫(yī)患共同決策，采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓，后序貫抗凝治療?？鼓捎酶嗡?低分子量肝素、依諾肝素、達(dá)肝素鈉、那屈肝素等)序貫維生素K拮抗劑華法林或新型口服抗凝藥(利伐沙班、達(dá)比加群等)，肝素皮下注射時(shí)間在7～14 d，后改為口服抗凝藥，服用抗凝藥及華法林期間，定期檢測(cè)凝血功能及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，使其保持在2.0～3.0。

3 肺通氣/灌注顯像對(duì)RPVO的評(píng)估 所有入組的APE患者首次入院1周內(nèi)以及規(guī)范抗凝3～6個(gè)月時(shí)完善V/Q顯像，評(píng)估首次肺灌注缺損程度、首次受累肺段數(shù)及抗凝后殘余血栓。V/Q顯像檢查結(jié)果由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師判定，如出現(xiàn)意見(jiàn)不一致時(shí)，請(qǐng)第3位高年資醫(yī)師判讀。采用Meyer法[5]對(duì)入組患者的肺通氣灌注圖像，進(jìn)行半定量分析評(píng)估其RPVO：根據(jù)正常肺血流灌注在每個(gè)肺葉的灌注百分比，分為右肺下葉25%、右肺中葉12%、右肺上葉18%、左肺下葉20%、舌葉12%和左肺上葉13%；對(duì)于每個(gè)肺葉，缺損范圍從大到小為0、0.25、0.5、0.75、1，灌注正常系數(shù)為1，完全缺損為0。灌注掃描計(jì)算公式為：血管阻塞百分比=(1-總體灌注評(píng)分)×100%，當(dāng)規(guī)律抗凝治療后肺血管阻塞百分比評(píng)分<10% 時(shí)，表明在肺血管中不存在殘余血栓[6]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組臨床資料比較

符合并且完成研究的77例患者中殘余血栓組24例(31.2%)，非殘余血栓組53例(68.8%)，殘余血栓組平均年齡、女性患者比例均高于非殘余血栓組，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；將年齡≥60歲的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示兩者差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；合并肺炎、高血壓、冠心病、心房顫動(dòng)、糖尿病、下肢靜脈血栓等方面殘余血栓組與非殘余血栓組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在臨床表現(xiàn)為胸痛時(shí)，非殘余血栓比殘余血栓比例高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；殘余血栓組與非殘余血栓組D-二聚體、NT-proBNP、TNI、PCO2、PH、肺動(dòng)脈壓力、危險(xiǎn)分層、溶栓、抗凝時(shí)間等比較上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

二、兩組肺灌注缺損程度比較

急性期V/Q顯像結(jié)果顯示，殘余血栓組首次肺灌注缺損程度24%(15%,37.5%)與非殘余血栓組首次肺灌注缺損程度15.35%(9.5%,22.5%)相比，兩者差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；殘余血栓組首次受累肺段數(shù)與非殘余血栓組相比差異仍具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組首次V/Q顯像結(jié)果比較[M(Q1,Q3)]

三、多因素Logistic回歸分析

以殘余血栓作為因變量(Y)，選擇D-二聚體、年齡、性別、是否胸痛、首次灌注缺損程度、首次受累肺段數(shù)、抗凝時(shí)間作為自變量(X)，賦值情況(見(jiàn)表3)。引入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)分別為0.05和0.10，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示首次灌注缺損程度(OR=1.223, 95%CI: 1.032～1.449,P=0.02)是殘余血栓存在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表3 各變量賦值

表4 多因素Logistic回歸分析

討 論

殘余血栓是指深靜脈血栓患者經(jīng)3或6個(gè)月常規(guī)抗凝治療后，其體內(nèi)不能被自身纖溶機(jī)制完全溶解且發(fā)生部分機(jī)化或纖維化的血栓[3]。高達(dá)50%的PE患者經(jīng)規(guī)律抗凝后，仍存在殘余血栓，導(dǎo)致“后PE綜合征”的發(fā)生以及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的形成[8]，使患者生活質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)能力下降[9]。同時(shí)，血栓清除不徹底是PE復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素[10]，最近幾項(xiàng)研究[2,11-14]也發(fā)現(xiàn)殘余血栓的存在，是深靜脈血栓復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此通過(guò)評(píng)估殘余血栓的危險(xiǎn)因素，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)PE的長(zhǎng)期管理及預(yù)后判斷；同時(shí)，對(duì)今后PE的預(yù)防和治療也具有重要的參考價(jià)值。

目前，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)對(duì)血栓消退進(jìn)行了多項(xiàng)研究，Planquette等[2]人的一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究顯示大約19%的患者在首次診斷PE后有明顯的殘余肺灌注缺損，Pesavento等[12]人發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗凝治療6個(gè)月后有50.1%的患者存在灌注缺損，不同研究中殘余血栓比率存在很大差異，這可能與患者的異質(zhì)性、診斷方法的多樣性和樣本量有關(guān)。本研究顯示有31%的患者在首次PE后存在殘余血栓，這與Begic等[15]人的研究一致。但無(wú)論結(jié)果如何，均提示PE抗凝治療后血栓不能完全清除的事實(shí)，因此對(duì)PE診療后的管理及抗凝療程的探討非常重要。

老年患者基礎(chǔ)疾病多，發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素也增加，本研究發(fā)現(xiàn)殘余血栓患者年齡比非殘余血栓的患者年齡大，Meysman等[16-17]人的一項(xiàng)研究也證實(shí)肺灌注異常的患者，往往比肺灌注正常的患者年齡大。我們的研究顯示存在殘余血栓的患者平均年齡(69.67±11.85)高于非殘余血栓(62.77±16.43)患者，且年齡≥60歲的患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是因?yàn)槟挲g增長(zhǎng)與炎癥及肺血管損傷有關(guān)[18]，一方面提示老年患者可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的抗凝治療；一方面也揭示老年患者預(yù)后相對(duì)較差，因此在隨訪過(guò)程中需要更加謹(jǐn)慎地評(píng)估病情及制定方案。

同時(shí)，使用V/Q顯像測(cè)定肺灌注缺損程度是臨床上一種較為常用的間接評(píng)估殘余血栓的方法[6]。本研究中首次肺灌注缺損程度及首次受累肺段數(shù)殘余血栓組均高于非殘余血栓組；多因素Logistic回歸分析顯示，急性期肺通氣灌注缺損程度與殘余血栓相關(guān)，Picart等[17]人研究發(fā)現(xiàn)初始肺血管阻塞≥20%的患者RPVO≥5%的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，肺血管阻塞的程度是急性肺栓塞后RPVO的預(yù)測(cè)因素[19]，其有利于臨床醫(yī)生對(duì)PE病情的評(píng)估，對(duì)于存在殘余血栓的患者，可能需要延長(zhǎng)抗凝時(shí)間。

急性PE發(fā)生時(shí)患者存在右心功能不全，導(dǎo)致右心后負(fù)荷加重，因此有學(xué)者提出右心功能障礙與殘余血栓的形成有關(guān)，但在Alonso-Martínez等[20]人的研究中，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)急性PE右心室障礙的標(biāo)志物，例如NT-proBNP和cTnI，與右心室的急性應(yīng)變有關(guān)，通常反映的是更大的血栓負(fù)荷，并不是殘余血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣，在我們的研究中，發(fā)現(xiàn)殘余血栓的存在與cTnI、D-二聚體、NT-proBNP之間沒(méi)有相關(guān)性。除此之外，本研究中胸痛這一臨床表現(xiàn)在非殘余血栓組高于殘余血栓組，一方面可能是納入患者數(shù)量較少，樣本量不夠?qū)е缕?，一方面可能是殘余血栓組老年患者比率較高，老年人對(duì)于疼痛的閾值較高所致。

本研究尚存在以下局限性，首先該研究為樣本量較少的回顧性研究，可能會(huì)給結(jié)果帶來(lái)偏差；其次因較多疑診PE患者屬于高?；颊撸蚺R床診斷時(shí)已死亡，故未納入研究中，數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在偏倚；第三，在抗凝治療3～6個(gè)月左右評(píng)估殘余血栓形成，抗凝時(shí)間可能不夠長(zhǎng)，部分患者的殘余血栓也可能在3～6個(gè)月后溶解。因此，仍需更大的樣本量和前瞻性研究設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)一步研究探索殘余血栓形成以及PE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。