王波 張文慧 李萬成

神經內分泌腫瘤是一組由全身神經內分泌細胞引起的異質性惡性腫瘤。胃腸道、肺、胸腺和卵巢是常見的起源部位，而肺是僅次于胃腸道的第二大常見的部位。肺神經內分泌腫瘤包括低級別典型類癌(Typical carcinoid，TC)、中級別非典型類癌(Atypical carcinoid，AC)、高級別的大細胞神經內分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)和小細胞肺癌(Small cell lung carcinoma, SCLC)[1-2]。其中最常見的是SCLC，約占所有肺癌病例的13%。所有這些腫瘤表現(xiàn)出不同于肺部常見腺癌和鱗狀細胞癌的組織學和分子特征。在這些腫瘤中，肺類癌的預后相對較好，其次是LCNEC，SCLC預后最差。TC與AC通常以手術切除為主要治療手段，往往通過手術是可以治愈的，其中TC侵襲性最弱，即使出現(xiàn)局部淋巴結轉移，其5年及10年的生存率也接近90%，而AC早期的手術干預很重要，但如果出現(xiàn)早期播散，則術后復發(fā)率高。

盡管LCNEC與SCLC同屬高級別的大細胞神經內分泌癌，但LCNEC的預后比SCLC好，其5年及10年的生存率分別為30%、10%。SCLC是最具侵襲性的肺神經內分泌癌，其主要的特點是生長快，轉移早，因此大部分病人無手術指征，盡管給予了積極治療，其遠期療效也很差，其5年的生存率大約為10%，而10年的生存率則小于5%[3-5]。本文將對肺部神經內分泌腫瘤的病理診斷及治療進展進行綜述，以期能為臨床治療此類疾病提供幫助。

肺部神經內分泌腫瘤的病理診斷

一、肺類癌

肺類癌包括TC和AC，TC以女性為主，與吸煙無關，常發(fā)生于肺門部，少部分位于外周，大體邊界清楚， AC與吸煙輕度相關，常位于外周[4]；TC和AC分別是肺神經內分泌腫瘤的低、中級亞型，均屬于惡性腫瘤。腫瘤細胞形態(tài)均勻，呈多邊形，染色質細顆粒狀，核仁不明顯，胞漿豐富。它們呈索狀、小梁狀和假腺狀排列，偶有蓮座形成。有絲分裂計數(shù)對鑒別典型和非典型類癌很重要[5]。低級別典型類癌有絲分裂計數(shù)少于1個/mm2，無壞死。AC腫瘤可具有相同的類癌形態(tài)，但有絲分裂計數(shù)1～5個/mm2，并且/或可能伴有壞死特征。TC的Ki-67增殖指數(shù)通常小于5%，而AC的 Ki-67增殖指數(shù)通常小于20%。肺類癌根據(jù)其在支氣管樹內的起源位置分為中央或外周。中心病變的患者可能表現(xiàn)為出血、喘息或氣道阻塞等癥狀。周圍性疾病的患者很少有與腫瘤位置相關的癥狀[1，4]。

二、高級別大細胞神經內分泌癌

LCNEC與吸煙密切相關，超過90%的病人是重度吸煙者，常發(fā)生于老年男性，周圍型多見，大體界限不清楚或呈分葉狀，常見壞死。由腫瘤細胞組成，呈巢狀、小梁狀、柵欄狀或蓮座狀的神經內分泌形態(tài)，表達神經內分泌標志物。LCNEC腫瘤細胞大(大于靜止的淋巴細胞直徑的3倍)，胞漿豐富，核仁突出，染色質呈泡狀或粗狀。有絲分裂計數(shù)超過5個/mm2，中位數(shù)高于35個/mm2，并出現(xiàn)廣泛壞死。Ki-67增殖指數(shù)在40%～80%之間。至少需要一個或多個神經內分泌標記陽性免疫組化染色來確診。神經內分泌標志物，如神經細胞粘附分子(Neural cell adhesion molecule,NCAM)/CD56、嗜色粒素A和突觸素分別在92%～100%、80%～85%和50%～60%的腫瘤中呈陽性。NCAM/CD56是最敏感的標記，但不具有特異性，而嗜鉻粒素A和突觸素是診斷LCNEC最可靠的標志物。所有LCNEC均表達泛細胞角蛋白、細胞角蛋白7或低分子量細胞角蛋白，呈彌漫性或點狀胞漿，半數(shù)腫瘤呈甲狀腺轉錄因子-1(Thyroid transcription factor-1，TTF-1)陽性。聯(lián)合LCNEC是由LCNEC與腺癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌或巨細胞癌等其他類型的非小細胞癌組成。無論在細胞混合物中所占比例如何，聯(lián)合LCNEC的診斷都需要充分的證據(jù)支持。[1，5]

三、小細胞肺癌

SCLC與吸煙密切相關，幾乎所有患者都是重度吸煙者，常發(fā)生于中老年男性，以肺門部多見，大體邊界不清，廣泛浸潤，灰白、質地細膩，可見出血壞死區(qū)[ 4]。SCLC由小細胞(小于靜止淋巴細胞直徑的3倍)組成，細胞邊界不明確，胞漿稀少，染色質細小顆粒狀，沒有或不明顯的核仁。往往有廣泛的壞死。腫瘤細胞多呈實片狀排列，神經內分泌腫瘤常見的結構形態(tài)如小梁狀、索狀、柵欄狀，蓮座狀不常見。有絲分裂計數(shù)高，至少5個/mm2。Ki-67增殖指數(shù)往往大于80%。聯(lián)合小細胞癌包括非小細胞癌的額外組織學成分，包括腺癌、鱗狀細胞癌、LCNEC、大細胞癌或不常見的巨細胞癌或梭形細胞癌。不需要每種成分的最小百分比。免疫組化顯示SCLC的上皮和神經內分泌特征，腫瘤細胞的細胞角蛋白混合物、神經內分泌標志物如NCAM/CD56，嗜鉻粒素A和突觸素。TTF-1也在高達90%～95%的腫瘤中呈陽性[ 5]。

肺神經內分泌癌的主要特征總結如下表：

G1神經內分泌瘤(TC)占胸部惡性腫瘤的2%，只有10%～15%的機會遠處擴散9。G2神經內分泌瘤(AC)占胸部惡性腫瘤的0.2%，有20%的機會遠處擴散。G3 LCNEC的發(fā)病率為3%，G3 SCLC的發(fā)病率最高，為20%。G3腫瘤類型被認為比G1和G2腫瘤更具侵襲性[2]。需注意的是，形態(tài)學特征是神經內分泌腫瘤分型的金標準。Ki-67是一個潛在的有意義的標記肺神經內分泌癌亞分類，特別是在小活檢。然而，腫瘤的大小和浸潤方式與增殖指數(shù)無關[6]。

肺部神經內分泌腫瘤的治療進展

一、肺類癌

因TC與AC，與高級別神經內分泌瘤相比，預后較為良好；因此他們在治療方法上沒有太大的區(qū)別。

1 外科治療 手術是肺類癌的首選治療方法，其目的是切除腫瘤并盡可能保留肺組織。只要有治愈的目的，就應考慮轉移瘤的切除。如果早期診斷為TC和AC，手術干預通常是可治愈的。TC腫瘤有超過90%的5年和10年生存率。而AC腫瘤5年生存率約為70%，10年生存率僅為50%[2，7]。對于周圍型肺類癌患者，選擇的手術范圍是完全解剖切除(包括肺葉切除術、節(jié)段切除術)。對于中央氣道腫瘤患者，肺實質保留手術是首選的手術目標。并且在可能的情況下，應優(yōu)先進行支氣管袖狀切除術(不切除肺組織)或袖狀肺葉切除術(理想情況是術中對切除邊緣進行冰凍切片)。由于25%的TC和大于50%的AC患者有淋巴結轉移，因此應進行全身淋巴結清掃[7-8]。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南指出TC的術后輔助化療作用尚不明確，主要建議對Ⅱ～Ⅲ期的不典型類癌進行術后輔助治療(順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合放療)[9]。歐洲神經內分泌腫瘤協(xié)會(European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS)指南則建議對存在淋巴結轉移的AC進行輔助化療，不推薦對TC進行輔助化療[7]。因此，對于肺類癌的術后輔助治療，目前指南之間仍缺乏共識。

2 內科治療 而對于進展期TC和AC，可能對化療有反應；多種細胞毒性藥物組合在肺神經內分泌癌中顯示出一定程度的活性，但目前仍缺乏標準全身化療的共識。NCCN指南建議在沒有其他治療選擇的情況下，對進展期轉移患者進行細胞毒性化療，可以選用的藥物包括替莫唑胺、順鉑聯(lián)用依托泊苷或卡鉑聯(lián)用依托泊苷[10]。對于具有侵襲性特征，生長抑素受體(Somatostatin receptor，SSTR)陰性表達，Ki-67小于15%的AC，ENETS推薦以替莫唑胺為基礎的化療作為最后的治療方案[11]。此外，NCCN也指出盡管最常用的依托泊苷和鉑類聯(lián)合使用的細胞毒方案效果有限，但系統(tǒng)化療用于進展期肺類癌，替莫唑胺的臨床獲益最大。在30%的晚期肺類癌中存在與激素分泌有關的癥狀。類癌綜合征是肺類癌中最常見的功能綜合征，而生長抑素類似物(Somatostatin ana-logue，SSA)是控制癥狀的一線治療藥物，其次是細胞毒性化療。此外，對于高水平表達生長抑素受體的腫瘤細胞，也有研究指出可采用肽受體放射性核素治療(Peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)，目前用于PRRT最常用的兩種放射性肽90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE已成功應用于晚期神經內分泌腫瘤十多年[12]。而對于轉移性疾病，應考慮局部或放射靶向治療[7]。對于局部晚期/轉移(TC/AC)肺神經內分泌腫瘤，目前常用治療方法包括SSA、細胞毒性化療、體外放射治療(external beam radiation therapy，EBRT)、肝靶向治療等[13]。

二、高級別肺神經內分泌癌

盡管在2015年LCNEC從大細胞癌組中移除，與SCLC一起歸為肺高級別神經內分泌腫瘤[14]。但一項基于大人群的大細胞神經內分泌癌和小細胞肺癌的比較研究指出:高級別LCNEC和高級別SCLC在年齡、性別、種族、SEER分期、淋巴結狀況、轉移模式等方面均存在顯著差異，它們是不同的組織學類型，因此需要對肺高級別神經內分泌瘤進行詳細的分類[15]。因此，LCNEC與SCLC的治療方法仍有許多不同。

1 大細胞神經內分泌癌 LCNEC是一種罕見的侵襲性腫瘤，目前對LCNEC的最佳治療策略尚未確定。在一項包括1530例全期LCNEC患者的大型回顧性研究中證實，手術是總生存期的一個積極的獨立預后因素。在這項研究中，與楔形切除/節(jié)段切除術或肺切除術相比，肺葉/雙葉切除術的預后更好[16]。另外一項更大的回顧性數(shù)據(jù)分析也表明手術有利于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期LCNEC患者的預后，并且手術聯(lián)合化療是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期LCENC患者的最佳治療方案[17]。有人也提出對于早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)LCNEC的治療，盡管提倡手術治療，但單純手術似乎不夠，由鉑類+依托泊苷組成的輔助化療很可能防止完全切除LCNEC患者的復發(fā)[18]。Iyoda等人在他們前瞻性研究中得出結論，手術后輔助化療，包括鉑類+依托泊苷，可以防止完全切除LCNEC患者的復發(fā)[19]。一項對50例LCNEC患者根治性術后研究也提示，對以鉑類為基礎的輔助化療可以提高早期(Ⅰ+Ⅱ期)LCNEC 患者術后的遠期生存率[20]。一項關于伊立替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑治療完全切除的高級別肺神經內分泌癌的隨機Ⅲ期研究表明：伊立替康聯(lián)合順鉑在改善完全切除高級別神經內分泌癌患者RFS方面，并不優(yōu)于依托泊苷聯(lián)合順鉑;因此，依托泊苷加順鉑仍然是標準治療方法[21]。也有數(shù)據(jù)顯示接受輔助化療的患者術后5年生存率為88%，未接受輔助化療的患者5年生存率為47%[22]。因此，對于早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)LCNEC患者，應提倡以治療為目的手術治療，并加以鉑類+依托泊苷為基礎的輔助治療會使患者受益。不能切除的Ⅲ期LCNEC患者應按照最新的指南接受包括全身化療和放療的多模式治療[23]。但對于晚期LCNEC患者，一項對49例Ⅳ期LCNEC患者進行的回顧性分析顯示，一線鉑類+依托泊苷治療的客觀緩解率為37%，而非鉑類治療的患者均無緩解[24]。并且一項更大數(shù)據(jù)分析顯示單獨化療比其他治療(放療、放療聯(lián)合化療)更有效[17]。由于晚期LCNEC患者預后差，中位總生存期為8～12個月。因此，對于晚期患者，一般推薦依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑化療4 ～ 6個周期[23]。

2 小細胞肺癌 SCLC具有生長快，轉移早的特點，因此治療開始時的確切分期對SCLC特別重要。局限期小細胞肺癌的定義是局限于一個半胸腔和區(qū)域淋巴結的腫瘤。而除此以外的其他小細胞肺癌則歸為廣泛期小細胞肺癌[22]。

(1)局限期小細胞肺癌： 歐洲腫瘤內科學會實踐指南推薦，對于臨床Ⅰ和Ⅱ期(T1～2N0M0)的患者，應首選手術治療，首選的手術入路是肺葉切除術和縱隔淋巴結清掃，術后給予鉑、依托泊苷輔助化療4個周期。如未預見到縱隔淋巴結受累(N1或N2)或未進行系統(tǒng)性淋巴結清掃的患者，應考慮術后行胸部放療[25]。此外，一項我國華西醫(yī)院的對局限期小細胞肺癌患者回顧性分析資料顯示，根治性手術(根治性手術+輔助化療±輔助放療/新輔助化療+根治性手術+輔助化療±輔助放療)綜合治療可能優(yōu)于同期放化療[26]。盡管局限性期 SCLC的切除率很低(1.6%)，但手術切除后的5年生存率為31%～42%，顯著高于未手術的患者。據(jù)報道，多達66%的病例在Ⅰ期治愈SCLC。但局部切除或單純放療治療后局部和遠處復發(fā)率高，因此建議術前或輔助治療[22]。因此對于符合手術的局限期SCLC患者，應首先手術治療，并給予術前后或術后輔助性的化療和放療。

(2)廣泛期小細胞肺癌： 對于廣泛期SCLC患者，聯(lián)合化療可延長生存期并改善生活質量，但長期生存率較低。有報道稱，在選定的廣泛期SCLC患者中，使用PCI和序貫胸部放療可以提高生存率[27]。另外一項隨機Ⅲ期試驗指出，在標準化療(依托泊苷+卡鉑或順鉑)的基礎上，聯(lián)用 PD-L1靶向免疫檢查點抑制劑Atezolizumab，可使患者的生存時間(包括疾病無進展生存期和總生存期)得到了改善[28]。另外的一項三期臨床試驗也顯示一線免疫抑制劑durvalumab聯(lián)合鉑類及依托泊苷可顯著改善廣泛期SCLC患者的總生存期[29]。另外也有研究指出，Pembrolizumab+順鉑+依托泊苷與安慰劑+順鉑+依托泊苷相比，Pembrolizumab+順鉑+依托泊苷可顯著改善患者的疾病無進展生存期[30]。并且歐洲腫瘤內科學會實踐指南也推薦，對于廣泛期的小細胞肺癌患者，應在化療的基礎上聯(lián)用PD-L1靶向免疫檢查點抑制劑,但當有免疫抑制劑禁忌癥時， 4～6個療程的鉑+依托泊苷作為其首選的一線治療方案[25]。因此，對于廣泛期SCLC患者，在沒有相關禁忌癥的條件下，應將依托泊苷+卡鉑或順鉑+PD-L1靶向免疫檢查點抑制劑作為其首選的治療方案。

結 語

目前肺部神經內分泌腫瘤主要分為四大類:典型類癌(TC)、非典型類癌(AC)、大細胞神經內分泌癌(LCNEC)和小細胞肺癌(SCLC)；由于他們在病理形態(tài)學特征、浸潤方式、生長速度等方面的不同，他們在治療方面也有較大的不同。但總體來講，肺類癌的惡性程度較低，預后較好，治療上應以手術切除為主；而大細胞神經內分泌癌其惡性程度高，侵襲性強，因此對于早期LCNEC患者，手術聯(lián)合化療是其最佳的治療方案，晚期的LCNEC患者則推薦依托泊苷+順鉑或卡鉑化療；小細胞肺癌由于生長更快，轉移更早，對于局限期的小細胞肺癌，應在手術治療的基礎上聯(lián)合化療和放療，而廣泛期小細胞肺癌則建議化療聯(lián)合PD-L1靶向免疫檢查點抑制劑作為其首選的治療方案。