黃丹，朱元元，肖悅，劉秋莎，劉沙，劉娟，沈正澤#（.重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院藥學部，重慶 4060；.重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶 40006；.重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 4060）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種起源于骨髓的漿細胞腫瘤，其特征為骨髓漿細胞異常增生并伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈蛋白（M蛋白）過度生成，可導致相關(guān)組織或器官損傷[1]。據(jù)報道，約74%的MM患者會出現(xiàn)“CRAB”特征，即患者同時存在高鈣血癥（C）、腎功能衰竭（R）、貧血（A）和骨?。˙）[2-4]。2021年發(fā)表的一項研究表明，MM是發(fā)病率僅次于淋巴瘤的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)，MM約占血液系統(tǒng)癌癥的10%，占所有癌癥的0.9%[5]。MM的發(fā)病率自1990年以來一直穩(wěn)步上升，至2016年，MM的全球發(fā)病率增長了126%[6]。美國國立癌癥研究所2021年的報告顯示，美國MM的發(fā)病率為每10萬人7.1例，2021年約有12 410例患者因MM死亡，占所有癌癥死亡人數(shù)的2.0%[7]。2021年發(fā)表的一項有關(guān)中國人群的流行病學研究顯示，2018年中國MM估計新發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)分別為20 066人和14 655人，分別位居癌癥發(fā)病的第22位及死亡原因的第19位，病死率高于美國、印度等國家[8]。

近些年，由于蛋白酶體抑制劑硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺等新藥的應用，MM患者的治療情況和臨床結(jié)果發(fā)生了改變，中位生存期較以往延長了8～10年[9]。盡管MM的治療取得了最新進展，但該病至今仍無法治愈，患者的5年生存率僅為55.6%[7]。藥理學研究表明，硼替佐米和來那度胺具有不同但疊加的抗MM活性機制[10-11]；地塞米松具有抑制淋巴系統(tǒng)腫瘤細胞增殖及促使腫瘤細胞凋亡等作用，且硼替佐米和來那度胺都能增強地塞米松的活性[12]。無論是地塞米松聯(lián)合來那度胺（RD方案），還是地塞米松聯(lián)合來那度胺與硼替佐米（VRD方案），都在MM的一線治療中表現(xiàn)出了顯著的治療效果，故《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》推薦2種方案都是中國新診斷MM患者的一線治療方案，且相比RD方案，VRD方案更能延長患者的中位無進展生存（progressive free survival，PFS）期和中位總生存（overall survival，OS）期[13-16]。但硼替佐米的價格高昂，且患者需要住院進行注射治療；而RD方案為口服給藥，既能改善患者治療的依從性和便捷性，又能節(jié)省住院成本[17]。此外，VRD方案引起的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率和粒細胞缺乏引起的感染發(fā)生率高于RD方案，故其不良反應對患者健康狀態(tài)的影響及不良反應治療成本也不容忽視[17]。因此，有必要對RD和VRD方案治療MM的經(jīng)濟性進行評價?；诖?，本研究從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，采用成本-效用分析法評估2種方案治療我國新診斷MM患者的經(jīng)濟性，以期為我國MM患者的臨床治療和相關(guān)決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究基于已發(fā)表的一項采用VRD對比RD方案治療新診斷MM的Ⅲ期臨床試驗（SWOG S0777研究）[17]，目標人群與SWOG S0777研究一致：年齡≥18歲，有可測量病灶，存在“CRAB”癥狀，美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分≤3分，肌酐清除率≥30 mL/min，紐約心臟病協(xié)會心功能分級低于Ⅲ級，未曾患過其他癌癥的新診斷MM患者。

1.2 治療方案

本研究中的治療方案與SWOG S0777研究一致：VRD組患者接受VRD方案誘導治療，RD組患者接受RD方案誘導治療；誘導治療結(jié)束后，兩組患者均采用RD方案維持治療。

VRD方案以21 d為1個周期，患者于第1、4、8、11天靜脈注射硼替佐米1.3 mg/m2；第1～14天口服來那度胺25 mg，qd；第1、2、4、5、8、9、11、12天口服地塞米松20 mg，qd，誘導治療8個周期。RD方案以28 d為1個周期，患者于第1～21天口服來那度胺25 mg，qd；第1、8、15、22天口服地塞米松40 mg，qd，誘導治療6個周期。由于硼替佐米容易引發(fā)皰疹病毒感染，故VRD組患者給予口服阿昔洛韋預防皰疹病毒至誘導治療完成；所有患者治療全程每天口服325 mg阿司匹林預防血栓事件。

1.3 模型構(gòu)建

參考《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》構(gòu)建Markov模型[18]。根據(jù)MM患者的自然轉(zhuǎn)歸情況，Markov模型設置為PFS、疾病進展（progressive disease，PD）和死亡3個狀態(tài)（圖1）。假設所有患者最開始都處于PFS狀態(tài)，隨著時間的推移，患者逐漸進入PD狀態(tài)和死亡狀態(tài)。在每個周期的模擬中，患者均處于3種健康狀態(tài)之一。模型循環(huán)周期參考SWOG S0777研究，VRD方案誘導治療期以21 d為1個周期，共8個周期；RD方案誘導治療期以28 d為1個周期，共6個周期；之后進入維持治療期，2組均以28 d為1個周期。根據(jù)該研究納入人群年齡（65～75歲，中位年齡68歲）和MM患者的生存時間，本研究設定研究時限為10年。參考《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》的建議[18]，對成本和效用按照5%的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)。本研究以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康產(chǎn)出指標，計算VRD方案相比于RD方案的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），同時以3倍我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值評價其經(jīng)濟性。本文中的人均GDP均指2021年我國人均GDP（80 976元）[19]。

圖1 三狀態(tài)Markov模型

1.4 臨床數(shù)據(jù)

模型各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率意味著該事件在未來的一段時間發(fā)生的可能性，轉(zhuǎn)移概率可以通過對生存曲線進行外推得到。本研究使用圖形數(shù)字化處理軟件Engauge Digitizer提取SWOG S0777研究中2組患者的PFS和OS曲線，分別采用Exponential分布、Weibull分布、Gompertz分布、Log-normal分布、Logistic分布和Gamma分布對其進行擬合，并對擬合結(jié)果進行視覺檢驗。根據(jù)赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）進行擬合優(yōu)度檢驗，以AIC值和BIC值的均值分析檢驗結(jié)果（均值越小表示擬合優(yōu)度越好）。分析結(jié)果顯示，2種方案各條生存曲線的最優(yōu)分布均為Exponential分布（表1）。視覺檢驗結(jié)果見圖2。各周期下的轉(zhuǎn)移概率則通過將參數(shù)代入轉(zhuǎn)移概率計算公式算出[20]。

表1 擬合結(jié)果和擬合參數(shù)

圖2 2種治療方案生存曲線擬合情況的視覺檢驗結(jié)果

1.5 成本與效用值

由于本研究是從我國衛(wèi)生經(jīng)濟體系角度出發(fā)，故成本僅包括直接成本和間接成本。其中，間接成本由于個體因素難以預測，故本研究只考慮接受治療方案期間的直接醫(yī)療成本，包括藥品費用、住院費用、隨訪費用和不良反應治療費用。

藥品費用來自米內(nèi)網(wǎng)（https：//www.menet.com.cn/）公布的2021年的藥品中標價，帶量采購藥品價格采用2021年國家談判后的價格，每個周期的藥品費用包括治療藥物成本、輸注成本及必要的預防藥物的成本。本研究中基于患者體質(zhì)量的給藥劑量及成本都按照體質(zhì)量為70 kg、體表面積為1.7 m2的標準患者所需劑量進行計算。住院費用包括生化檢查費、床位費和護理費等，按照14 d的住院天數(shù)估算住院費用[21]。隨訪費用包括定期的門診隨訪和檢查費用。納入的藥物不良反應為SWOG S0777研究中不良反應發(fā)生率最高的4項，包括感染、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應和血液/骨髓不良反應。不良反應治療費用主要包括不良反應治療相關(guān)的實驗室檢查費用、不良反應監(jiān)測費用和藥物治療費用等，具體金額參考真實世界患者治療成本數(shù)據(jù)并咨詢臨床專家得到[22]。

患者在各狀態(tài)下的效用值來自一項基于歐洲五維健康量表的硼替佐米誘導治療MM的成本-效用研究[23]。

Markov模型的成本和效用值參數(shù)詳見表2。

表2 Markov模型的成本和效用值參數(shù)

1.6 敏感性分析

本研究對模型中包含的成本和效用進行了單因素敏感性分析，成本參數(shù)以基礎(chǔ)值的±20%為波動范圍，效用值以其95%CI的上下限為波動范圍的上下限，分析模型會對ICER值產(chǎn)生影響的參數(shù)，結(jié)果以龍卷風圖呈現(xiàn)；采用蒙特卡洛模擬法對各參數(shù)按其分布隨機抽樣10 000次進行概率敏感性分析，結(jié)果以成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，相比于RD方案，VRD方案可多獲得0.65 QALYs，但其治療成本也更高，比RD方案多花費135 782.77元，其ICER為206 623.35元/QALY，低于3倍人均GDP的WTP閾值（242 928元/QALY），故VRD方案具有經(jīng)濟性。結(jié)果見表3。

表3 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析結(jié)果 單因素敏感性分析發(fā)現(xiàn)，PFS狀態(tài)效用值、貼現(xiàn)率及VRD組住院費用是較為敏感的變量。其中，當PFS狀態(tài)效用值在0.61～1.00之間變化時，ICER值變化為165 991.36～3 278 343.23元/QALY，將可能超過本研究設定的WTP閾值，VRD方案將可能不具有經(jīng)濟性。結(jié)果見圖3。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖

2.2.2 概率敏感性分析結(jié)果 經(jīng)過10 000次蒙特卡洛模擬的成本-效果散點圖見圖4。由圖4可見，所有散點均落在第一象限，提示VRD方案可帶來更多的健康獲益，但同時其成本更高；大部分散點位于WTP閾值線下方，提示在以3倍人均GDP為WTP閾值（242 928元）的情況下，VRD方案具有經(jīng)濟性的概率更高。

圖4 成本-效果散點圖

成本-效果可接受性曲線（圖5）顯示，在1倍人均GDP的WTP閾值（80 976元）下，VRD方案具有經(jīng)濟性的概率為0；在3倍人均GDP的WTP閾值（242 928元）下，VRD方案具有經(jīng)濟性的概率為86.5%，且隨著WTP閾值的增加，VRD方案相對于RD方案具有經(jīng)濟性的概率還會有所增加。

圖5 成本-效果可接受曲線

3 討論

本研究結(jié)果表明，在10年的研究時限內(nèi)，采用VRD方案治療我國新診斷MM患者的獲益更多，成本更高，其ICER值低于3倍人均GDP的WTP閾值，表明與RD方案相比，VRD方案具有經(jīng)濟性。單因素敏感性分析結(jié)果表明，PFS狀態(tài)的健康效用值對結(jié)果影響最大，且當效用值增加時，ICER值將可能高于本研究設定的WTP閾值，VRD方案將不再具有優(yōu)勢。概率敏感性分析結(jié)果表明，在以3倍人均GDP為WTP閾值的情況下，VRD方案具有經(jīng)濟性的概率為86.5%。Lu等[25]也曾對RD方案對比含硼替佐米的VCD方案（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）治療新診斷MM患者的經(jīng)濟性進行了評估。結(jié)果表明，在1倍我國2021年人均GDP的WTP閾值下，RD方案更具有經(jīng)濟性。因此，雖然VRD方案獲益更多，但RD方案憑借其較低的成本和對MM顯著的治療效果仍是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和中國指南共同推薦的一線治療方案之一[13，26]。

此外，本研究在前期模型檢驗時還將研究時限縮短至5年對模型進行了檢驗，此時相比于RD方案，VRD方案的增量成本為104 193.55元，增量效用為0.34 QALYs，ICER值為305 552.93元/QALY，ICER值高于3倍人均GDP，提示VRD方案不具有經(jīng)濟性。這表明在生存時間延長的情況下VRD方案更具有經(jīng)濟性，VRD方案治療新診斷MM可能具有明顯的長期獲益。這也與臨床研究結(jié)果相符合：VRD方案比RD方案能顯著延長患者的中位PFS期[41個月vs.29個月，風險比（RR）＝0.742，96%CI（0.594，0.928）]和中位OS期[84個月vs.69個月，RR＝0.709，96%CI（0.543，0.926）][17]。

綜上所述，在3倍人均GDP的WTP閾值下，相比RD方案，VRD方案治療我國新診斷MM患者更具經(jīng)濟性。但本研究具有以下局限性：（1）本研究的模型是基于SWOG S0777研究構(gòu)建的，由于人種差異對試驗結(jié)果的影響，本研究結(jié)果在中國人群中進行應用時可能受到限制。（2）本研究僅納入了SWOG S0777研究中不良反應發(fā)生率最高的4項，且本研究的不良反應治療費用根據(jù)文獻及臨床MM治療專家給出的治療方案調(diào)查而來，數(shù)據(jù)雖來源于真實世界，但由于納入的不良反應有限，其計算數(shù)值與實際數(shù)值可能具有一定差異。（3）由于國內(nèi)缺乏關(guān)于我國MM患者的效用積分體系，基于中國MM人群的健康效用研究至今仍是空白，因此本研究采用了國外類似研究公開的MM患者的健康效用值，這也會導致本研究結(jié)果不夠準確。