杜懌，蔣蓉，申建，邵蓉#（1.中國藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院，南京 211198；2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管創(chuàng)新與評價重點實驗室，南京 211198）

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種來源于胸膜間皮的罕見惡性腫瘤，具有高度的侵襲性與致死性[1]。MPM患者預(yù)后差且發(fā)病率逐年升高，已成為世界性的衛(wèi)生難題[2]。MPM的發(fā)病通常與接觸石棉有關(guān)，因石棉暴露主要發(fā)生在工作場所，故MPM也被列為職業(yè)病[3]。中國是石棉生產(chǎn)和使用大國，早些年，我國MPM的發(fā)病率為0.3/10萬～0.5/10萬[4]，近些年MPM的發(fā)病率有所上升，預(yù)計將在2015-2025年達到高峰[5]。目前我國每年確診患有MPM的約為3 000人，占亞洲新發(fā)病例總數(shù)的1/3[1]。

MPM預(yù)后較差，既往未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性MPM患者的中位生存時間為12～14個月，5年生存率約為10%[1]。只有極少數(shù)的MPM患者具備手術(shù)指征，大多數(shù)患者以藥物治療為主，其中化療是MPM的主要治療手段。中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會發(fā)布的《中國惡性胸膜間皮瘤臨床診療指南（2021版）》推薦采用培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物（通常使用卡鉑或順鉑）進行治療[6]。近年來，納武利尤單抗注射液與伊匹木單抗注射液2種免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的雙免疫療法為MPM患者帶來了明顯的生存獲益——一項全球多國家、多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照Ⅲ期試驗（CheckMate 743研究）表明，與化療相比，使用雙免疫療法一線治療能為MPM患者帶來顯著且持久的總生存獲益——雙免疫治療組的中位總生存期（overall survival，OS）較化療組顯著延長，2年生存率也顯著提高[7]。

2021年10月，伊匹木單抗注射液在中國上市，適應(yīng)證為聯(lián)合納武利尤單抗注射液用于治療不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性MPM成人患者。目前伊匹木單抗和納武利尤單抗并未納入醫(yī)保，其高昂的藥價影響了患者的可及性。而化療方案中的培美曲塞、卡鉑和順鉑均被納入醫(yī)保，治療費用相對較低。為進一步確定雙免疫療法相比化療用于中國MPM患者一線治療的經(jīng)濟性，本研究從中國醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度出發(fā)，構(gòu)建分區(qū)生存模型（partitioned survival model，PSM），采用成本-效果分析法評估2種方案的經(jīng)濟性，以期為臨床用藥和相關(guān)衛(wèi)生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究的目標(biāo)人群為我國18歲及以上、經(jīng)組織學(xué)檢查證實為不可切除的MPM、不能接受手術(shù)或不接受化療的患者，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～1。

1.2 治療方案

雙免疫治療組患者靜脈滴注納武利尤單抗注射液3 mg/kg，每2周1次+伊匹木單抗注射液1 mg/kg，每6周1次?；熃M患者靜脈滴注順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（血藥濃度時間曲線下面積為5 mg·min/mL）+培美曲塞（500 mg/m2），每3周1次。

1.3 研究模型

PSM在國外被廣泛應(yīng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥治療的經(jīng)濟性評估[8]。相比于馬爾科夫（Markov）模型，PSM可直接從生存曲線中獲取各狀態(tài)的人數(shù)分布，無須計算狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率，且避免了無記憶、自然死亡率等假設(shè)，可更加準確地模擬疾病事件[9]。因此，本研究構(gòu)建了包括無進展生存（progression-free survival，PFS）、疾病進展（progressive disease，PD）和死亡3種疾病健康狀態(tài)的PSM模型，模型結(jié)構(gòu)見圖1。假設(shè)模擬隊列均在PFS狀態(tài)下進入模型，且3種健康狀態(tài)互斥。以CheckMate 743研究的給藥周期6周為循環(huán)周期，模擬時限為患者終身。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南（2020）》推薦，成本和效果均采用5%的貼現(xiàn)率[10]。

圖1 三狀態(tài)PSM模型結(jié)構(gòu)

本研究的生存分析過程在Stata 16.0軟件中完成，PSM的構(gòu)建及成本-效用分析在Excel 2019軟件中完成。

1.4 臨床數(shù)據(jù)

本研究的臨床數(shù)據(jù)來自CheckMate 743研究。由于CheckMate 743研究未公布中國受試者的獨立數(shù)據(jù)，因此本研究使用該研究中所有患者的臨床數(shù)據(jù)。

CheckMate 743研究中雙免疫治療組入組303例患者，化療組入組302例患者，主要觀察指標(biāo)為OS，次要觀察指標(biāo)包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、緩解持續(xù)時間（duration of overall response，DOR）和PFS。研究結(jié)果顯示，雙免疫治療組和化療組患者的中位OS分別為18.1、14.1個月，2年生存率分別為41%、27%，中位DOR分別為11.0、6.7個月。安全性方面，化療組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于雙免疫治療組，雙免疫治療組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚瘙癢，化療組為惡心、貧血、中性粒細胞減少癥等。

1.5 模型參數(shù)

1.5.1 生存數(shù)據(jù) 使用Get Data Graph Digitizer軟件對CheckMate 743研究發(fā)表的OS和PFS曲線進行數(shù)字化提取和整理。利用Stata 16.0軟件重構(gòu)生存曲線并進行外推，對比原始報道的中位OS、中位PFS以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）判斷重構(gòu)生存曲線的可靠性。結(jié)果見表1。

表1 原始生存曲線和重構(gòu)生存曲線比較

分別選取指數(shù)分布、Weibull分布、Log-normal分布、Log-logistic分布、Generalized Gamma分布進行生存曲線的參數(shù)分布擬合，并進行各曲線的視覺檢驗。結(jié)果見圖2～圖5。根據(jù)赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）進行擬合優(yōu)度檢驗，AIC和BIC值越小越好。不同曲線的AIC和BIC數(shù)值見表2。根據(jù)選擇的最優(yōu)擬合分布，計算出生存函數(shù)，生存函數(shù)參數(shù)見表3。

圖2 雙免疫治療組OS曲線視覺檢驗圖

圖3 雙免疫治療組PFS曲線視覺檢驗圖

圖4 化療組OS曲線視覺檢驗圖

圖5 化療組PFS曲線視覺檢驗圖

表2 各生存曲線的AIC和BIC檢驗數(shù)值

表3 各曲線最優(yōu)擬合分布及分布參數(shù)

1.5.2 成本和效用值 本研究從中國醫(yī)療保健系統(tǒng)角度出發(fā)，僅納入直接醫(yī)療成本，不計算間接成本、隱形成本和其他外部性成本。本研究中，直接醫(yī)療成本包括藥品費用、疾病管理費用和不良反應(yīng)處理費用。

藥品單價均來自藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）。2022年大部分省市納武利尤單抗的集采中標(biāo)價格為4 586.74元（40 mg∶4 mL），伊匹木單抗目前僅有廣東和廣西的集采中標(biāo)價格，均為28 000元（50 mg∶10 mL）。培美曲塞、順鉑和卡鉑價格選取主要參考藥品的劑型和規(guī)格，劑型和規(guī)格與用藥方案一致的情況下選取最新的集采中標(biāo)價格，若不一致則通過咨詢臨床醫(yī)師或?qū)＜疫x擇其他劑型和規(guī)格。

CheckMate 743研究中，化療組302例患者中有75例（24.8%）給予順鉑，227例（75.2%）給予卡鉑。因此，本研究假設(shè)75%的患者用卡鉑，25%的患者用順鉑。

根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》披露的數(shù)據(jù)，中國18歲及以上男性和女性居民的平均體質(zhì)量分別為69.6 kg和59.0 kg，參考CheckMate 743研究中的患者男女比例（男性77.2%，女性22.8%）計算本研究目標(biāo)人群的加權(quán)平均體質(zhì)量為67 kg，并據(jù)此計算相應(yīng)的藥品用量和藥品成本。

疾病管理費用包括門診費、護理費、住院費和臨終關(guān)懷費用?；谮w錦秀等[11]對惡性腫瘤患者對臨終關(guān)懷認識及需求的調(diào)查結(jié)果，本研究假設(shè)目標(biāo)人群對臨終關(guān)懷的需求比例為62.5%。在模型中，對進入到死亡狀態(tài)的人群計算相應(yīng)的臨終關(guān)懷費用。

假設(shè)出現(xiàn)疲勞、肥胖和食欲減退等輕微不良反應(yīng)不產(chǎn)生費用成本，本研究僅納入CheckMate 743研究中3級及以上的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、貧血、嗜中性粒細胞減少癥和血小板減少等。根據(jù)CheckMate 743研究結(jié)果，雙免疫治療組腹瀉和血小板減少的發(fā)生率分別為3%和1%，未見惡心、貧血、嗜中性粒細胞減少癥的發(fā)生；化療組腹瀉、惡心、貧血、嗜中性粒細胞減少癥和血小板發(fā)生率分別為1%、2%、11%、15%和3%。

本研究的效果指標(biāo)為質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life years，QALYs）。Scherpereel等[12]研究報告了CheckMate 743研究中患者的疾病相關(guān)健康效用值數(shù)據(jù)，PFS狀態(tài)的效用值為0.82，PD狀態(tài)的效用值為0.52。

模型中的成本和效用參數(shù)及其分布見表4。

表4 模型中的成本和效用參數(shù)及其分布

1.6 情境分析

目前，納武利尤單抗和伊匹木單抗在我國有患者援助項目。中國癌癥基金會在“歐狄沃（納武利尤單抗）患者援助項目”中新增惡性MPM適應(yīng)證，低收入及低保患者可自愿提出援助申請，援助方案為：患者在連續(xù)接受3次納武利尤單抗治療后，可獲得后續(xù)最多3次治療的免費藥品援助；如仍需繼續(xù)用藥治療且疾病未進展，可在再次連續(xù)接受3次治療后，獲得最多1個申請年度內(nèi)剩余的藥品援助，但1個申請年度內(nèi)剩余藥品援助的總次數(shù)最多不超過18次?；颊咴诮邮?次伊匹木單抗治療后，可獲得后續(xù)最多3次治療的免費藥品援助。本研究假設(shè)雙免疫治療組患者均會接受贈藥，以評估該情境中2種方案的經(jīng)濟性。

1.7 閾值設(shè)定

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議[18]，本研究選取中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）的3倍作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值。根據(jù)國家統(tǒng)計局官網(wǎng)數(shù)據(jù)，2021年我國人均GDP為80 976元，故本研究設(shè)定WTP閾值為242 928元/QALY。

1.8 敏感性分析

分別使用單因素敏感性分析和概率敏感性分析評估模型參數(shù)的不確定性。將表4中的參數(shù)進行單因素敏感性分析，考慮到實際情況中藥品降價幅度比上升幅度大，因此藥品價格的波動范圍設(shè)定為向下浮動30%至向上浮動10%，疾病管理費用、不良反應(yīng)處理費用的波動范圍為±30%，效用值波動范圍為95%CI的上下限，貼現(xiàn)率的波動范圍為0～8%[10]。參數(shù)波動范圍見表4。單因素敏感性分析結(jié)果以旋風(fēng)圖的形式展現(xiàn)。

概率敏感性分析用于模擬多個不確定性參數(shù)同時發(fā)生變化時對分析結(jié)果的影響[19]。本研究采用二階蒙特卡洛模擬隨機抽樣1 000次進行迭代。概率敏感性分析結(jié)果以概率敏感性分析散點圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

1.9 模型驗證

模型由1位研究人員獨立構(gòu)建后，由另一位研究人員檢查模型結(jié)構(gòu)，并輸入數(shù)據(jù)進行技術(shù)正確性驗證；邀請臨床專家對本研究的模型結(jié)構(gòu)進行審查，以確定其是否適用于MPM患者及診療實際；邀請衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)家審查本研究中經(jīng)濟性評估的方法和假設(shè)，確認參數(shù)選擇的合理性，并測試每個參數(shù)輸入模型是否會對模型結(jié)果產(chǎn)生影響。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果見表5。由表5可見，雙免疫治療方案的總成本高于化療方案，同時效果也優(yōu)于化療方案，增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）為417 122.2元/QALY，高于242 928元/QALY的WTP閾值，因此雙免疫治療方案相比于化療方案不具有經(jīng)濟性。

表5 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 情境分析結(jié)果

情境分析結(jié)果見表6。在接受納武利尤單抗和伊匹木單抗藥品援助的情境下，雙免疫治療方案的成本為327 454.5元，相比基礎(chǔ)分析結(jié)果中的成本降低了395 906.7元，ICER為75 664.1元/QALY，低于242 928元/QALY的WTP閾值，結(jié)果發(fā)生反轉(zhuǎn)?？梢?，若患者均接受贈藥計劃，則雙免疫療法更具經(jīng)濟性。

表6 情境分析結(jié)果

2.3 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果見圖6。由圖6可見，在本研究設(shè)定的參數(shù)變化范圍內(nèi)，對ICER影響最大的3個參數(shù)為PFS狀態(tài)效用值、PD狀態(tài)效用值及納武利尤單抗注射液價格；而順鉑價格、雙免疫治療組不良反應(yīng)處理費用及卡鉑價格對ICER的影響幅度較小。

圖6 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

2.4 概率敏感性分析結(jié)果

概率敏感性分析散點圖和成本-效果可接受曲線分別見圖7、圖8。由圖7可見，所有散點均處于第一象限，且大部分散點處于WTP閾值上方，表明雙免疫治療方案可以帶來更多的獲益，但同時成本更高；在3倍我國人均GDP的WTP閾值下，雙免疫治療方案不具有經(jīng)濟性的概率更大，提示基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健性較好。由圖8可見，雙免疫治療方案開始具有經(jīng)濟性的ICER為391 518.0元/QALY，大于本研究設(shè)定的WTP閾值；隨著WTP閾值的上升，雙免疫治療方案具有經(jīng)濟性的概率逐步增大。

圖7 概率敏感性分析散點圖

圖8 成本-效果可接受曲線

3 討論

本研究從我國醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度出發(fā)，對納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療不可切除MPM的經(jīng)濟性進行了評估。在3倍我國2021年人均GDP的WTP閾值下，相比化療方案，雙免疫治療方案不具有經(jīng)濟性。但若患者接受贈藥計劃，結(jié)果將發(fā)生反轉(zhuǎn)，雙免疫治療方案更具經(jīng)濟性。敏感性分析結(jié)果表明，不同疾病狀態(tài)的效用值、納武利尤單抗和伊匹木單抗的藥品價格對ICER的影響較大。當(dāng)WTP閾值大于391 518.0元/QALY時，雙免疫治療方案開始具有經(jīng)濟性。

本研究也有一定的局限性：（1）目前尚未見有學(xué)者對雙免疫治療組患者各狀態(tài)的效用值進行研究，因此本研究對2組患者使用了相同的效用值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，效用值對研究結(jié)果的影響較大。由于化療組不良反應(yīng)的發(fā)生率、嚴重程度和處理費用均高于雙免疫治療組，理論上化療組的效用值會相對較低，雙免疫治療方案相對于化療方案的ICER值會較當(dāng)前結(jié)果降低，雙免疫治療方案相對于化療方案的經(jīng)濟性會升高，但是因為缺少具體數(shù)值，因此尚無法估計效用值的變化是否會導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生反轉(zhuǎn)。（2）本研究臨床數(shù)據(jù)來自CheckMate 743研究，該研究納入患者來自21個國家，而本研究旨在研究在中國的用藥背景下，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療MPM的經(jīng)濟性，研究角度為中國醫(yī)療保健系統(tǒng)，且成本數(shù)據(jù)均基于中國的價格水平。因此，本研究存在研究人群與目標(biāo)人群不匹配的情況，可能會對結(jié)果的應(yīng)用造成一定的影響。（3）在實際臨床用藥過程中，可能會出現(xiàn)由于治療緩解而減少劑量的情況。在CheckMate 743研究中，化療組允許減少劑量，而雙免疫治療組不允許減少劑量。由于缺少減少劑量的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此本研究假設(shè)2組患者的依從性均為100%，且不會中斷用藥，也不會減少劑量。這也可能導(dǎo)致本研究結(jié)果在實際中的應(yīng)用受到限制。

綜上所述，在3倍我國2021年人均GDP的WTP閾值下，相比化療方案，雙免疫治療方案用于不可手術(shù)MPM的一線治療不具有經(jīng)濟性；若患者接受贈藥計劃，則雙免疫治療方案更具有經(jīng)濟性。伊匹木單抗在中國剛上市，后續(xù)隨著國家組織的價格談判等工作的推進，其價格可能會大幅度降低。因此，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于治療MPM的經(jīng)濟性將有望提高。