朱琳 張子恒

(1酒泉市人民醫(yī)院急診科,甘肅 酒泉 735000;2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué))

嚴(yán)重多發(fā)傷患者易繼發(fā)膿毒癥，而膿毒癥可進(jìn)一步引發(fā)多器官功能障礙，患者病死風(fēng)險極高。目前臨床治療膿毒癥主要采取輔助通氣、拮抗內(nèi)毒素分泌、抗感染、血液濾過等治療方案，減少多器官損傷發(fā)生，但患者近期病死率仍較高〔1〕。尤其是老年膿毒癥患者，因器官功能存在不同程度衰退，發(fā)生膿毒癥后預(yù)后不良風(fēng)險進(jìn)一步升高〔2〕。白細(xì)胞介素(IL)-33是IL-1家族細(xì)胞因子，可與受體腫瘤抑制素(ST)2結(jié)合，參與免疫調(diào)節(jié)，與膿毒癥病情進(jìn)展有一定關(guān)系〔3〕。推測IL-33/ST2信號通路也可能與膿毒癥患者預(yù)后有關(guān)，但目前相關(guān)機(jī)制尚未完全明確。本研究擬進(jìn)一步分析IL-33/ST2信號通路對老年嚴(yán)重多發(fā)傷合并膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取酒泉市人民醫(yī)院2018年1月至2021年3月收治的100例膿毒癥患者，年齡60～74歲，平均(72.60±6.99)歲；男61例，女39例；多發(fā)傷類型：鈍器傷55例，銳器傷45例。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)本研究，患者及家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合多發(fā)傷診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；(2)符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；(3)患者傷前肝腎功能正常；(4)患者均遵醫(yī)囑配合各項(xiàng)治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時已發(fā)生休克；(2)既往有外傷手術(shù)史者；(3)合并急性心腦血管疾病者；(4)既往有慢性炎癥病史者；(5)既往有自身免疫性疾病史者。

1.2收集資料 記錄患者年齡、性別、多發(fā)傷類型(鈍器傷和銳器傷)、入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)時呼吸頻率、體溫、心率(采用深圳市科瑞康實(shí)業(yè)有限公司PC-900Color型生命體征監(jiān)護(hù)儀記錄)、中性粒細(xì)胞比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血乳酸、血清C反應(yīng)蛋白及降鈣素原水平，記錄急性生理學(xué)與慢性健康狀況評估(APACHE)Ⅱ評分(參照文獻(xiàn)〔6〕評估：總分0～71分，分值越高，病情越嚴(yán)重)，檢測血清IL-33和ST2表達(dá)。指標(biāo)檢測方法：抽取患者空腹靜脈血6 ml，分裝，其中一份血液不做離心處理，另一份血液樣本以10 cm離心半徑、2 500 r/min，離心15 min，取血清，采用貝克曼庫爾特AU680系列全自動生化分析儀檢測各項(xiàng)指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(美國R&D公司)檢測血清IL-33和ST2表達(dá)。

1.3預(yù)后評估 患者接受對癥治療，包括輔助通氣、血液凈化、抗生素、液體復(fù)蘇等。統(tǒng)計(jì)入住ICU后28 d內(nèi)患者病死情況，病死患者劃為預(yù)后不良組，存活患者劃為預(yù)后良好組，比較兩組資料及血清IL-33、ST2表達(dá)，采用回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)對患者預(yù)后的影響，分析IL-33/ST2信號通路對患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征(ROC)曲線，得到曲線下面積(AUC)，檢驗(yàn)IL-33/ST2信號通路對患者預(yù)后的預(yù)測效能，AUC<0.50表示無預(yù)測效能，0.50≤AUC<0.70表示預(yù)測效能較低，0.70≤AUC<0.90表示預(yù)測效能中等，AUC≥0.90表示預(yù)測效能高。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料比較 100例膿毒癥患者中，31例(31.00%)病死，69例(69.00%)存活；預(yù)后不良組降鈣素原水平、APACHE Ⅱ評分、IL-33及ST2表達(dá)明顯高于對照組(P<0.001)。見表1。

2.2回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)對患者預(yù)后的影響 將膿毒癥患者降鈣素原水平、APACHE Ⅱ評分、IL-33及ST2表達(dá)納入作為自變量，將預(yù)后情況作為因變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)；經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，膿毒癥患者降鈣素原水平高、APACHE Ⅱ評分高、血清IL-33及ST2表達(dá)上調(diào)是預(yù)后不良的危險因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表1 兩組基線資料比較

表2 回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)對患者預(yù)后的影響

2.3IL-33/ST2信號通路預(yù)測患者預(yù)后的ROC結(jié)果 將膿毒癥患者血清IL-33及ST2表達(dá)作為檢驗(yàn)變量，將預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清IL-33及ST2表達(dá)用于預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的AUC均>0.80，均有一定預(yù)測價值；IL-33/ST2信號通路用于預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的AUC高于血清IL-33及ST2表達(dá)單項(xiàng)預(yù)測。見表3，圖1。

表3 IL-33/ST2信號通路預(yù)測患者預(yù)后的ROC相關(guān)參數(shù)

圖1 IL-33/ST2信號通路預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

研究指出，多發(fā)傷患者傷情變化快，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，可出現(xiàn)病理生理紊亂，進(jìn)而誘發(fā)膿毒癥〔7〕。因老年群體免疫功能減弱，器官功能衰退，在發(fā)生多發(fā)傷后，更易產(chǎn)生感染，并進(jìn)展為膿毒癥。機(jī)體對過度炎癥反應(yīng)失調(diào)，感染發(fā)生進(jìn)一步進(jìn)展，可發(fā)生免疫功能障礙及多器官損傷，危及患者生命。

研究指出，膿毒癥患者病死率可高達(dá)50%〔8〕。本研究結(jié)果與該研究結(jié)論一致，說明膿毒癥患者病死率尚未得到有效控制。進(jìn)一步經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，膿毒癥患者降鈣素原水平高、APACHE Ⅱ評分高、血清IL-33及ST2表達(dá)上調(diào)是預(yù)后不良的危險因素。分析各因素與患者預(yù)后的關(guān)系，降鈣素原是降鈣素前肽物質(zhì)，無激素活性，在正常生理狀態(tài)下，降鈣素原水平極低，半衰期為20～24 h〔9〕。在局限和輕微感染狀態(tài)下，降鈣素原水平不會升高，而在全身炎癥狀態(tài)下，靶細(xì)胞應(yīng)急分泌降鈣素原，降鈣素原濃度明顯升高〔10，11〕。因此降鈣素原高水平可反饋為膿毒癥病情嚴(yán)重，炎癥進(jìn)展，多器官損傷風(fēng)險高，預(yù)后不良風(fēng)險升高。APACHE Ⅱ評分可反饋患者年齡狀態(tài)、生理及健康狀態(tài)，評分高的患者各項(xiàng)狀態(tài)均較差，對膿毒癥病情有較重影響，因此預(yù)后不良風(fēng)險較高〔12〕。盡管降鈣素原水平與APACHE Ⅱ評分可用于預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后，但僅采用兩手段預(yù)測患者預(yù)后尚有局限，特異度及敏感度尚不理想，還需持續(xù)探討新的輔助手段。

在正常生理狀態(tài)下，IL-33在固有免疫細(xì)胞、屏障細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，而較少被釋放到細(xì)胞外〔13〕。在炎癥狀態(tài)下，IL-33前體蛋白可被中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶、鈣蛋白酶、組織蛋白酶G等蛋白酶酶切加工至成熟活性形式，成熟、有活性的IL-33被釋放到細(xì)胞外，進(jìn)一步激活下游蛋白分子，促進(jìn)IL-13、IL-5等細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)機(jī)體輔助型T細(xì)胞(Th)2型免疫反應(yīng)，并可促進(jìn)自然殺傷T細(xì)胞分泌感染素，調(diào)節(jié)Th1型免疫反應(yīng)〔14，15〕。因此IL-33表達(dá)上調(diào)可反饋為病情進(jìn)展較重，對免疫調(diào)節(jié)的需求較高，患者預(yù)后不良風(fēng)險往往較高。ST2是信號通路TLR4和TLR2的抑制劑，可抑制MyD88信號，促使中性粒細(xì)胞募集，以提高機(jī)體抗菌能力〔16〕。因此ST2表達(dá)上調(diào)可反饋為膿毒癥患者感染進(jìn)展較重，相關(guān)損傷風(fēng)險高，患者易發(fā)生短期內(nèi)病死。此外，ST2是IL-33的特異性受體，先通過與IL-1受體輔助蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，增強(qiáng)ST2與IL-33的親和力，促使IL-33與特異性受體ST2結(jié)合，形成IL-33/ST2信號通路，發(fā)揮生物學(xué)功能〔17〕。在IL-33及ST2表達(dá)上調(diào)時，IL-33/ST2信號通路被激活，參與機(jī)體抗炎及免疫調(diào)節(jié)，與患者病情進(jìn)展及短期病死均密切相關(guān)。

本研究結(jié)果說明IL-33/ST2信號通路可作為預(yù)測預(yù)后的有效輔助手段。臨床可根據(jù)患者治療前血清IL-33及ST2表達(dá)預(yù)測患者預(yù)后不良風(fēng)險。對有短期病死風(fēng)險的患者，應(yīng)于早期應(yīng)用有效抗生素，根據(jù)患者治療反應(yīng)，延長療程，并結(jié)合液體復(fù)蘇治療、肺保護(hù)性通氣治療，糾正負(fù)荷，進(jìn)一步降低患者預(yù)后不良風(fēng)險〔18〕。而因本研究未能觀察患者體液免疫及細(xì)胞免疫功能，結(jié)論尚有局限，未來還應(yīng)納入多項(xiàng)資料，進(jìn)一步分析老年嚴(yán)重多發(fā)傷合并膿毒癥患者預(yù)后不良風(fēng)險的有效預(yù)測指標(biāo)，進(jìn)一步改善治療措施。