黃珅 胡世玉 馬建軍,3 李林憶 鄭晉華,3 李東升,3 王治東 孫文華 李學,3

(1鄭州大學人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003；2河南省人民醫(yī)院；3河南大學人民醫(yī)院)

帕金森病(PD)是一種高發(fā)于老年人的錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。靜止性震顫、運動遲緩、肌強直是PD患者典型的運動癥狀，近年來睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、胃腸道癥狀等越來越多的非運動癥狀日益受到醫(yī)務工作者的廣泛關注，其中日間過度嗜睡(EDS)是PD患者常見的睡眠障礙之一，發(fā)生率為20%～60%〔1,2〕。本研究旨在探討PD患者EDS的影響因素。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2018年1月至2019年11月河南省人民醫(yī)院原發(fā)性PD 264例，男161例，女103例，平均年齡(63.72±3.43)歲。依據(jù)Epworth嗜睡量表(ESS)〔3〕將PD患者分為EDS組(ESS評分≥10分)130例與無EDS組(ESS評分<10分)134例。所有患者符合PD臨床診斷標準〔4〕。排除標準:①由腦出血、腦梗死、藥物等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征，多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹等帕金森疊加綜合征；②已知的未治療或不穩(wěn)定的原發(fā)性睡眠障礙，包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；③有癡呆病史或其他認知功能障礙,語言障礙、構音障礙和聾啞等不能配合完成臨床檢查或量表評估者；④有精神病及服用鎮(zhèn)靜劑史。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2臨床資料采集 在安靜狀態(tài)下由1～2名經(jīng)過培訓的?？漆t(yī)生對患者進行詳細的病史采集、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查及量表的評估。記錄受試者的年齡、性別、文化程度、起病年齡、病程、PD藥物史，依照公式計算左旋多巴等效計量〔5〕，同時計算多巴胺受體激動劑等效劑量。詳細詢問患者有無疼痛、不寧腿綜合征(RLS)、幻覺等現(xiàn)象。所有量表的評估在患者“開期”一次性完成。

1.2.1運動癥狀的評估 運動癥狀采用PD統(tǒng)一評分量表(UPDRS)第Ⅲ部分(運動癥狀)及Hoehn-Yahr(H-Y)分級進行評估。

1.2.2夜間睡眠質量的評估 采用匹茨堡睡眠質量指數(shù)(PSQI)及PD睡眠量表(PDSS)評估夜間睡眠質量。PSQI量表從睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時間、習慣睡眠效率、睡眠紊亂、主觀睡眠質量、催眠藥物使用及日間功能障礙等方面對睡眠質量進行評估，按0～3等級計分，總分越高睡眠質量越差〔6〕。PDSS量表共15個條目，每個條目10分，總分150分，得分越低表明睡眠障礙越嚴重〔7〕，記錄總分及分項夜尿癥(PDSS-8，9)、睡眠恢復 (PDSS-14)、日間嗜睡(PDSS-15)得分。

1.2.3非運動癥狀的評估 采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估認知。采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA-14)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評估情緒，HAMA-14≥14分診斷為焦慮，HAMD-17≥17分診斷為抑郁。采用疲勞嚴重程度量表(FSS)及淡漠量表(AS)評估疲勞及淡漠的嚴重程度，F(xiàn)SS>4分診斷為疲勞〔8〕，AS≥14分診斷為淡漠〔9〕。REM睡眠行為異常問卷-香港版(RBDQ-HK)總分≥17分認為患者存在快速眼球運動睡眠行為障礙(RBD)〔10〕。

1.2.4生活質量的評估 采用PD生活質量問卷(PDQ-39)分別從行動能力、日常生活、情感狀態(tài)、羞恥感、社會支持、認知及睡眠、溝通交流、軀體不適感8個緯度評估患者的生活質量。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗、Pearson相關分析、Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 兩組起病年齡、受教育年限、疼痛及幻覺的發(fā)生率、苯海索的使用率方面差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。與無EDS組比較，EDS組年齡偏大，男性較多，病程較長，H-Y分級、RBD、RLS、疲勞、淡漠、焦慮及抑郁的發(fā)生率均增高，左旋多巴、多巴胺受體激動劑、普拉克索及吡貝地爾的使用率均增高，左旋多巴等效劑量、UPDRS Ⅲ評分均顯著增高，MMSE評分顯著降低(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

2.2兩組夜間睡眠質量比較 EDS組PSQI總分及分項睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時間、習慣睡眠效率、睡眠紊亂、主觀睡眠質量、日間功能障礙得分均明顯高于無EDS組(均P<0.01)，EDS組PDSS總分及條目8、9、14、15得分均明顯低于無EDS組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組夜間睡眠質量比較分)

2.3EDS與抗PD藥物的相關性 ESS分值與左旋多巴等效劑量、多巴胺受體激動劑等效劑量及左旋多巴、普拉克索、吡貝地爾劑量均呈正相關(r=0.389、0.444、0.218、0.283、0.269，均P<0.01)。

2.4EDS與其他非運動癥狀的相關性 ESS分值與FSS、AS、HAMD-17、HAMA-14、RBDQ-HK得分呈正相關(r=0.787、0.521、0.436、0.257、0.243，均P<0.01)，與MMSE得分呈負相關(r=-0.192，P<0.01)。

2.5EDS發(fā)生的影響因素分析 選擇差異有統(tǒng)計學意義的變量年齡，性別(男=1；女=0)，多巴胺受體激動劑(服用=1；未服用=0)，H-Y分級(3、4級=1；1、2級=0)，焦慮、抑郁、淡漠、疲勞(有=1；無=0)及連續(xù)變量(年齡、病程、起病年齡、左旋多巴等效劑量、UPDRS Ⅲ、PSQI、PDSS、MMSE)。納入二分類Logistic回歸模型(采用向前逐步篩選法，進入標準α=0.05，剔除標準α=0.10)。模型顯示EDS影響因素的系數(shù)從大到小依次為多巴胺受體激動劑、性別、疲勞、H-Y分級、PSQI、年齡(均P<0.05),見表3。

表3 Logistic回歸分析日間過度嗜睡的影響因素

2.6兩組生活質量比較 EDS組PDQ-39總分及各個分項均明顯高于無EDS組(均P<0.05)，見表4。Pearson相關分析顯示ESS分值與PDQ-39分值呈正相關(r=0.588,P<0.01)。

表4 兩組生活質量比較分)

3 討 論

睡眠障礙是PD患者常見的非運動癥狀，主要形式為失眠、EDS、RLS、RBD、晝夜節(jié)律紊亂、睡眠呼吸暫停綜合征、周期性腿動(PLM)。EDS最重要的臨床特征是患者由于不可控制的短暫思睡而無法在一天大部分時間內保持清醒和警覺。本研究顯示PD患者EDS發(fā)生率為49.24%，與以往研究報道一致。EDS組患者年齡偏大，病程較長，多因素分析顯示年齡是EDS發(fā)生的影響因素，可能與下丘腦外側區(qū)食欲素神經(jīng)元的表達隨年齡增長而降低，從而導致覺醒障礙有關〔11〕。本研究發(fā)現(xiàn)男性PD患者更易發(fā)生EDS,而一般人群調查顯示，性別對EDS的影響并未得到共識，可能表明男性PD患者的易感性有所不同〔12〕，但具體發(fā)病機制尚不清楚。

夜間睡眠質量下降是PD患者發(fā)生EDS的影響因素之一〔13〕。本研究顯示EDS患者睡眠潛伏期延長，睡眠持續(xù)時間縮短，習慣睡眠效率降低，睡眠紊亂狀況嚴重，且患者主觀睡眠質量較差，推測由于睡眠質量的下降致患者精神體力未得到充分恢復，從而導致EDS的發(fā)生。此外，EDS患者RBD及RLS的發(fā)生率較無EDS患者顯著增高，EDS患者夜間排尿更頻繁，考慮與EDS伴有更為嚴重的自主神經(jīng)功能障礙有關〔13〕。夜間頻繁排尿、RBD及RLS的發(fā)生均可進一步影響患者的夜間睡眠質量，從而增加EDS的發(fā)生率。

本研究顯示，多巴胺能藥物治療對EDS的影響呈劑量依賴性，與多巴胺能藥物對黑質紋狀體通路發(fā)揮作用的同時干擾睡眠和覺醒的調節(jié)機制有關〔14〕。EDS患者左旋多巴及多巴胺受體激動劑的使用率均較高，但只有多巴胺受體激動劑是EDS發(fā)生的影響因素，且多巴胺受體激動劑與EDS的相關性最強，推測多巴胺受體激動劑較左旋多巴更易誘導EDS的發(fā)生，考慮與多巴胺受體激動劑具有較強的鎮(zhèn)靜作用有關〔1〕。

EDS是PD患者生活質量下降的重要預測因子〔15〕。本研究發(fā)現(xiàn)認知功能下降與EDS相關，推測由于參與睡眠-覺醒調節(jié)的神經(jīng)遞質同樣參與認知調節(jié)所致〔16〕。Junho等〔17〕研究顯示EDS與焦慮、抑郁之間存在相關性。煩躁、悲觀、失望等消極情緒將進一步干擾患者社交，影響患者的生活質量。

本研究結果表明EDS與疲勞可重疊存在，相互影響，多因素分析發(fā)現(xiàn)疲勞是EDS發(fā)生的影響因素，與Valko等〔18〕研究結論相一致，推測由于腦干促醒結構破壞所致。雖本研究結果顯示EDS與淡漠也具有相關性，但EDS在無淡漠的PD患者中也普遍存在，因此單純淡漠尚不能解釋PD患者EDS的發(fā)生，考慮淡漠的發(fā)生不僅與EDS相關，也與PD患者所伴發(fā)的抑郁、焦慮及認知功能下降有關。