韓曉芳 張新秀 曹永紅 陳建豐 宋佳佳

(合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230011)

我國2型糖尿病的發(fā)病率隨人口老齡化進程的加劇和飲食結構的改變不斷增加〔1〕。心腦血管疾病是2型糖尿病患者嚴重并發(fā)癥之一，而動脈粥樣硬化斑塊形成和頸動脈斑塊破裂是急性缺血性腦卒中的主要病因。研究顯示，生長分化因子-15水平在缺血性腦卒中急性期明顯升高且提示不良預后〔2〕，但關于頸動脈斑塊與生長分化因子-15水平的關系仍未見系統(tǒng)研究報道。補體系統(tǒng)激活是慢性炎癥性疾病的主要病理基礎，補體C5a作為炎癥因子參與人體的炎癥反應和代謝調(diào)節(jié)〔3〕；近年來研究發(fā)現(xiàn)補體C5a參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制〔4〕。本研究旨在探討老年2型糖尿病患者血清生長分化因子-15和補體C5a水平與頸動脈粥樣硬化的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2018年12月至2020年6月在合肥市第二人民醫(yī)院診治的老年2型糖尿病患者125例。入選標準：年齡≥60歲，符合2型糖尿病診斷標準，即空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L。排除標準：①存在嚴重感染性疾病、免疫缺陷病及肝腎功能嚴重不全者；②有頸部手術史、支架植入史者。依據(jù)頸動脈超聲檢查情況分為無斑塊組(n=42)、有斑塊組(n=83)。斑塊組再依據(jù)斑塊數(shù)量，分為單個斑塊組(n=35)，多個斑塊組(n=48)；依據(jù)斑塊的穩(wěn)定性分為穩(wěn)定斑塊組(n=32)，不穩(wěn)定斑塊組(n=51)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2資料收集與標本采集 收集患者性別、年齡、合并高血壓情況，采集空腹外周靜脈血5 ml，取3 ml放于抗凝管中，恒溫下3 000 r/min離心10 min(4℃)，收集血清，-80℃保存待測。

1.3頸動脈斑塊檢查 使用彩色多普勒超聲診斷儀行頸動脈超聲檢查，動脈粥樣硬化斑塊形成的判斷標準：雙側頸動脈內(nèi)膜中層厚度1.5 mm及以上，或局限性內(nèi)膜增厚幅度大于周邊50%。記錄頸動脈斑塊數(shù)量。觀察頸動脈斑塊纖維帽完整程度、形態(tài)、部位及內(nèi)部超聲特征。不穩(wěn)定斑塊判斷標準：纖維帽不完整，低回聲、斑塊表面有潰瘍。

1.4血清糖脂代謝指標及生長分化因子-15、補體C5a水平檢測 取患者血清標本，全自動生化分析儀測定空腹血糖和血脂指標，葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖水平，酶試劑法檢測三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平；酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清生長分化因子-15和補體C5a水平，檢測試劑購于武漢華美生物工程有限公司。

1.5統(tǒng)計學分析 采用SPSS23.0軟件進行方差分析、t檢驗、χ2檢驗、有序回歸分析和多元Logistic回歸分析，對老年2型糖尿病患者頸動脈硬化的診斷價值進行受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結 果

2.1不同斑塊數(shù)量組人口學特征及糖脂代謝指標比較 3組年齡、高血壓史比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中多個斑塊組年齡、高血壓史比例明顯高于單個斑塊組和無斑塊組，單個斑塊組明顯高于無斑塊組(P<0.05)。見表1。

表1 不同斑塊數(shù)量組人口學特征及糖脂代謝指標比較

2.2不同斑塊數(shù)量組血清生長分化因子-15和補體C5a水平比較 3組血清生長分化因子-15和補體C5a水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；其中多個斑塊組明顯高于單個斑塊組和無斑塊組，單個斑塊組明顯高于無斑塊組(P<0.01)。見表2。

2.3血清生長分化因子-15和補體C5a對頸動脈斑塊數(shù)量的有序回歸分析 計算生長分化因子-15的25%、50%、75%分位值分別為592.65 pg/ml、778.90 pg/ml、1 021.43 pg/ml，補體C5a的25%、50%、75%分位值分別為92.58 ng/ml、181.92 ng/ml、225.63 ng/ml，進行四分位分段。以無斑塊組為對照進行有序回歸分析結果顯示，與<25%分位段相比，生長分化因子-15 25%～50%、51%～75%、>75%分位區(qū)段的頸動脈斑塊數(shù)量增加的風險分別提升4.495倍、8.173倍、12.041倍；補體C5a 25%～50%、51%～75%、>75%分位區(qū)段的頸動脈斑塊數(shù)量增加的風險分別提升4.080倍、7.359倍、11.283倍。見表3。

2.4不同斑塊穩(wěn)定性組人口學特征及糖脂代謝指標比較 人口學特征及糖脂代謝指標在不穩(wěn)定斑塊組與穩(wěn)定斑塊組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表2 不同斑塊數(shù)量組血清生長分化因子-15和 補體C5a水平比較

表3 血清生長分化因子-15和補體C5a對頸動脈斑塊數(shù)量的有序回歸分析

表4 不同斑塊穩(wěn)定性組人口學特征及糖脂代謝指標比較

2.5不同斑塊穩(wěn)定性組血清生長分化因子-15和補體C5a水平比較 不穩(wěn)定斑塊組血清生長分化因子-15和補體C5a水平〔(1 145.92±345.64)pg/ml、(223.65±32.29)ng/ml〕明顯高于穩(wěn)定斑塊組〔(976.30±264.15)pg/ml、(205.17±29.35)ng/ml〕，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.373、2.627，P=0.020、0.010)。

2.6血清生長分化因子-15和補體C5a對頸動脈斑塊穩(wěn)定性的多元Logistic回歸分析 以穩(wěn)定斑塊組為對照進行多元Logistic回歸分析，結果顯示，與<25%分位段相比，生長分化因子-15 25%～50%、51%～75%、>75%分位區(qū)段的不穩(wěn)定斑塊發(fā)生風險分別提升4.135倍、9.861倍、11.355倍；補體C5a 25%～50%、>50%～75%、>75%分位區(qū)段的頸動脈斑塊數(shù)量增加的風險分別提升3.792倍、7.119倍、10.250倍。見表5。

表5 血清生長分化因子-15和補體C5a對頸動脈斑塊穩(wěn)定性的多元Logistic回歸分析

2.7血清生長分化因子-15、補體C5a單項或聯(lián)合檢測對老年2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的診斷價值分析 ROC曲線分析顯示，血清生長分化因子-15、補體C5a單項或聯(lián)合檢測對老年2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化均具有較高的診斷價值(P<0.01)，其中三項聯(lián)合檢測的曲線下面積(AUC)值、靈敏度和特異度最高。見表6，圖1。

表6 血清生長分化因子-15、補體C5a單項或聯(lián)合檢測對老年2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的診斷價值分析

圖1 血清生長分化因子-15、補體C5a單項或聯(lián)合 檢測對老年2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化 診斷的ROC曲線

3 討 論

2型糖尿病是多種疾病的高危因素，已給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔和醫(yī)療負擔，預防相關并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理基礎，多發(fā)于老年人群，是一種慢性炎癥疾病〔5〕。動脈硬化斑塊的形成與炎癥因子表達密切相關〔6〕。動脈硬化斑塊形成后在危險因素的持續(xù)作用下，出現(xiàn)斑塊纖維帽斷裂、斑塊內(nèi)出血等，導致斑塊破裂，是缺血性腦卒中發(fā)病的主要原因之一〔7〕。頸動脈易損型斑塊形成受年齡、吸煙、飲酒、合并基礎疾病、長期炎癥反應等多種危險因素影響〔8〕，早期識別頸動脈易損斑塊并評估其性質(zhì)，能夠有效降低缺血性腦卒中的發(fā)病率，特別是在老年2型糖尿病人群中更為重要。

生長分化因子-15屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族，是一種參與調(diào)節(jié)人體穩(wěn)態(tài)的細胞因子，與胰島素抵抗、肥胖等代謝異常密切相關，其高表達與低密度脂蛋白共同作用后參與調(diào)控脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)〔9〕，可推測生長分化因子-15在血管內(nèi)皮損傷和斑塊形成中發(fā)揮作用。補體C5a是經(jīng)典途徑的模式識別受體，在人體血管壁中能夠發(fā)揮促動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化保護的雙重作用，在疾病早期發(fā)揮保護作用，晚期補體C5a激活會加劇動脈粥樣硬化〔10〕；相關研究顯示，補體C5a與心血管事件呈非線性相關〔11〕。內(nèi)皮細胞功能障礙可能是動脈粥樣硬化的初始因素，內(nèi)皮細胞損傷起始于內(nèi)皮細胞活化，被激活后會釋放細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1等多種細胞因子，引發(fā)不同程度炎癥反應〔12〕。C1q、C5a等補體能夠誘導內(nèi)皮細胞分泌ICAM-1、VCAM-1，提高細胞黏附能力，促進動脈粥樣硬化進展〔13〕。本研究結果說明生長分化因子-15和補體C5a可能參與頸動脈斑塊形成，斑塊數(shù)量隨著生長分化因子-15和補體C5a水平升高而增加。不穩(wěn)定斑塊的危險系數(shù)明顯高于穩(wěn)定斑塊，引發(fā)缺血性腦卒中、心肌梗死的風險更高。本研究結果提示血清生長分化因子-15和補體C5a能夠預測老年2型糖尿病患者不穩(wěn)定斑塊形成，其機制可能為在炎癥狀態(tài)或組織損傷情況下，巨噬細胞活性明顯增加，且與多種炎癥因子共同作用，導致斑塊不穩(wěn)定。ROC曲線分析顯示，血清生長分化因子-15、補體C5a單項或聯(lián)合檢測對老年2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化均具有較高的診斷價值，具有較高的應用價值。

綜上，血清生長分化因子-15和補體C5a可作為監(jiān)測和預防老年2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的敏感指標，有助于降低腦血管疾病發(fā)生率。