洪 杏 陳一斌 張阿錦

抗生素相關(guān)性腹瀉(Antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指使用抗生素后出現(xiàn)的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉[1]。AAD患者的主要癥狀為腹瀉，瀉下稀便或水樣便，甚或黏液便、膿血便、血便，或見(jiàn)片狀或管狀假膜，可伴有不同程度的腹痛、腹脹，部分患者有發(fā)熱、惡心、嘔吐等表現(xiàn)，發(fā)病率可達(dá)5%～39%[2]。目前AAD臨床一般分為5種類型[3]，單純性腹瀉、結(jié)腸炎型、偽膜性腸炎型、出血性結(jié)腸炎型和暴發(fā)性結(jié)腸炎型，其中偽膜性腸炎嚴(yán)重者病死率可達(dá)15%～24%[4]。AAD確診后，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般予停用相關(guān)抗生素、調(diào)整為窄譜或有針對(duì)性的敏感抗生素，補(bǔ)充腸道益生菌、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等治療。但重癥醫(yī)學(xué)科(Intensive care unit，ICU)患者可能存在感染病情重，短時(shí)間無(wú)法停用相關(guān)抗生素，部分患者基礎(chǔ)疾病多、免疫低下，經(jīng)調(diào)整藥物后腹瀉仍無(wú)法改善，如何探索更為有效的治療方案成為國(guó)內(nèi)外臨床及學(xué)界共同面對(duì)的問(wèn)題。此病屬中醫(yī)“泄瀉”范疇，中醫(yī)治療腹瀉歷史悠久且療效確切，近年來(lái)采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療AAD也取得了良好的效果[5,6]。有研究表明[7]，危重患者腹瀉多為寒熱錯(cuò)雜、清濁相混，治療總原則應(yīng)是補(bǔ)泄兼施，寒熱并調(diào)。烏梅丸來(lái)源于張仲景的《傷寒雜病論》，作為厥陰病的主方，其方證即為寒熱錯(cuò)雜證，是治療蛔厥的名方，又可治久瀉久痢。本研究納入2019年6月—2021年6月，于廈門市中醫(yī)院接受烏梅丸治療的40例寒熱錯(cuò)雜型ICU抗生素相關(guān)性腹瀉患者，臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月—2021年6月福建省廈門市中醫(yī)院ICU收治的40例符合寒熱錯(cuò)雜型抗生素相關(guān)性腹瀉患者, 將患者隨機(jī)分為2組，治療組20例，男11例，女9例；平均年齡(61.67±12.36)歲。對(duì)照組20例，男12例，女8例；平均年齡(59.58±11.97)歲。2組患者在性別、年齡、原發(fā)病、抗生素種類、劑量、使用時(shí)間等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]制定。①在院內(nèi)應(yīng)用抗生素治療后出現(xiàn)腹瀉(24 h 腹瀉次數(shù)≥3 次)；②大便性狀改變，伴有發(fā)熱、腹痛；③血常規(guī)示白細(xì)胞增高，糞檢提示菌群失調(diào)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]擬定。主癥:排便次數(shù)增多，每日3次或3次以上；糞便性質(zhì)稀溏或完谷不化，甚至瀉出如水樣。次癥: 脘腹痞滿，腹痛，呃逆噯氣，口干口苦，納差，神疲乏力。脈沉數(shù)或細(xì)數(shù)；舌淡苔黃膩或黃白相間。具備主癥，加次癥中任意2項(xiàng)以上者，再結(jié)合舌苔、脈象，即可診斷寒熱錯(cuò)雜型泄瀉。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲；②自愿簽署知情同意書(shū)；③符合抗生素相關(guān)性腹瀉西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)寒熱錯(cuò)雜型泄瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)中藥應(yīng)用有禁忌者；②因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而未完成各項(xiàng)指標(biāo)觀察者；③妊娠、哺乳期婦女。

1.4 方法2組患者均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括病情允許下停用相關(guān)抗生素、調(diào)整為窄譜或有針對(duì)性的敏感抗生素，補(bǔ)充腸道益生菌、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等治療，若確診為艱難梭菌感染患者，應(yīng)嚴(yán)格實(shí)施隔離制度，以防感染擴(kuò)散。治療組給予烏梅丸湯劑，基本組成: 烏梅30 g，川黃連、黃柏各10 g，炮附片8 g，細(xì)辛、肉桂、蜀椒、炮姜各3 g，當(dāng)歸10 g，黨參15 g。藥物使用劑量根據(jù)患者體質(zhì)、病情擬定；煎服法：由廈門市中醫(yī)院中藥房煎藥室煎煮，上方每日1劑，水煎取400 ml；每次口服200 ml，每日2次，早晚飯后30 min溫服，2組治療時(shí)間均為7 d。

1.5 腹瀉程度評(píng)分與分級(jí)

1.5.1 腹瀉程度評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]擬定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表1。

表1 腹瀉程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5.2 腹瀉程度分級(jí)輕度腹瀉：腹瀉程度積分為0～14分；中度腹瀉：腹瀉程度積分為15～28分；重度腹瀉：腹瀉程度積分為29～42分。

1.6 觀察指標(biāo)記錄2組治療前后腹瀉次數(shù)、腸鳴音、腹瀉程度評(píng)分，觀察大便量及性狀，大便常規(guī)和涂片、大便細(xì)菌培養(yǎng)等。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療7 d后患者臨床癥狀和體征基本消失；有效：治療7 d后患者臨床癥狀和體征有所好轉(zhuǎn)，腹瀉程度評(píng)分下降；無(wú)效：治療7 d后患者臨床癥狀和體征無(wú)明顯改善甚至加重，腹瀉程度評(píng)分無(wú)下降甚至上升。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 腹瀉次數(shù) 腸鳴音 腹瀉程度積分 腹瀉持續(xù)時(shí)間2組患者治療后對(duì)比，治療組患者在腹瀉次數(shù)、腸鳴音、大便量及性狀等方面改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，腹瀉持續(xù)時(shí)間也短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組腹瀉患者腹瀉次數(shù) 腸鳴音 腹瀉程度積分 腹瀉持續(xù)時(shí)間比較 (例，

2.2 總體療效治療組總有效率高于對(duì)照組，P<0.05。見(jiàn)表3。

表3 2組腹瀉患者總體療效比較 (例，%)

3 討論

ICU患者多存在感染病情重，使用廣譜抗生素甚至聯(lián)合多種抗生素的情況，其中高齡患者可能存在多種基礎(chǔ)病，免疫功能低下等問(wèn)題，AAD的發(fā)病率也由此升高。此外，禁食、質(zhì)子泵抑制劑的使用、外科手術(shù)、ICU各種侵襲性操作等能增加發(fā)生AAD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。腸黏膜屏障主要由生物、機(jī)械、免疫、化學(xué)4個(gè)屏障組成，可有效地阻擋致病菌和毒素對(duì)機(jī)體的傷害[14,15]。然而，當(dāng)長(zhǎng)期大量使用抗生素，尤其是廣譜抗生素的聯(lián)合使用，嚴(yán)重破壞了腸黏膜的屏障功能導(dǎo)致腹瀉。根據(jù)是否由特定的病原菌引起，可分為非感染性腹瀉和感染性腹瀉。非感染性腹瀉是由于抗生素直接損傷腸道黏膜，導(dǎo)致腸道消化吸收功能障礙、促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)，增加腸液分泌，從而導(dǎo)致腹瀉[16]；而感染因素是由于抗生素的應(yīng)用，正常菌群受抑制，導(dǎo)致腸道機(jī)會(huì)致病菌大量增加，常見(jiàn)的有艱難梭菌、念珠菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌等，由于細(xì)菌感染及大量毒素的產(chǎn)生，引起腸道急性滲出性炎癥，發(fā)生腹瀉[17]。AAD確診后，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般采取停用相關(guān)抗生素、調(diào)整為窄譜或有針對(duì)性的敏感抗生素，補(bǔ)充腸道益生菌、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等治療。AAD最重要的預(yù)防措施是合理使用抗生素，嚴(yán)格控制廣譜抗生素的使用。但由于ICU收治的感染患者多存在感染病情重，無(wú)法避免廣譜抗生素甚至聯(lián)合抗生素的使用，甚至發(fā)生AAD后，面臨著抗生素?zé)o法停藥導(dǎo)致AAD難以控制與停用抗生素后感染無(wú)法控制的兩難局面。即使在停止或換用窄譜抗生素，調(diào)節(jié)腸道菌群等治療后，仍有部分AAD患者癥狀無(wú)明顯改善，尋求進(jìn)一步的治療方案勢(shì)在必行。

AAD患者的主要癥狀為腹瀉，可伴有不同程度的腹痛、腹脹，部分患者有發(fā)熱、惡心、嘔吐等表現(xiàn)，歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇。中醫(yī)認(rèn)為抗生素多為苦寒瀉火之品[18]，苦寒之品容易耗傷脾胃之氣，長(zhǎng)期大量不合理使用更會(huì)損傷脾腎陽(yáng)氣，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，腎陽(yáng)虛弱，溫化無(wú)權(quán)，寒濕協(xié)邪糟粕并驅(qū)而下而致泄瀉；而感染性疾病多為邪熱內(nèi)侵，邪熱未盡加之濕邪內(nèi)阻，郁而化熱。所以，臨床ICU內(nèi)AAD患者多表現(xiàn)為寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)并見(jiàn)。烏梅丸出自《傷寒雜病論》，屬厥陰病，主要治療寒熱錯(cuò)雜證。從方劑配伍來(lái)看，方中烏梅藥性酸澀，具有澀腸止瀉之功；黃連、黃柏苦寒，能清熱燥濕止痢，尤其黃連善除脾胃大腸濕熱，為治濕熱瀉痢要藥；附片、干姜、桂枝、蜀椒、細(xì)辛皆為溫?zé)嶂?，可暖脾溫腎而助運(yùn)；人參、當(dāng)歸氣血雙補(bǔ)而扶正。諸藥相合，具有溫中補(bǔ)虛、清熱燥濕止痢之功，縱觀全方，溫、補(bǔ)、清、澀諸功俱全，因此，可以治療寒熱錯(cuò)雜之泄瀉[19]。古代已有許多醫(yī)家運(yùn)用烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜之下痢，如吳謙在《醫(yī)宗金鑒》里提到:“ 久痢臟有寒熱不分者,宜用烏梅丸調(diào)和之”[20]。唐孫思邈在《備急千金要方》中也有記載:“古今痢方千萬(wàn)首……但撮其效者,七八而已,如……烏梅丸”[21]。 現(xiàn)代醫(yī)者也從多方面研究烏梅丸的功效?，F(xiàn)代藥理研究證明[22]，烏梅丸具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、控制炎癥、修復(fù)損害胃腸黏膜、增強(qiáng)機(jī)體免疫等功能。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[23]，烏梅丸可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)盲腸組織、升高腸黏膜sIgA 和MUC2水平多條途徑來(lái)恢復(fù)AAD大鼠腸黏膜屏障功能，可有效改善AAD大鼠腹瀉程度，對(duì)AAD大鼠具有治療作用。臨床已有使用烏梅丸治療抗生素相關(guān)性腹瀉的成功醫(yī)案報(bào)道[24,25]，廈門市中醫(yī)院采取烏梅丸治療ICU中寒熱錯(cuò)雜型AAD患者也取得了良好的效果，不論在腹瀉次數(shù)、腸鳴音、大便量及性狀等方面均較對(duì)照組明顯改善，治療總體有效率也明顯高于對(duì)照組，顯示出了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，本研究顯示烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜的AAD具有良好的臨床效果，證明在AAD方面，中醫(yī)藥具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜的AAD值得臨床推廣，而中西醫(yī)聯(lián)合治療方案也將是未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。