張芳芳 黃磊 李雪嬌

(海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心，海南 ?？?570000)

多數(shù)宮頸癌患者確診時(shí)已屬局部晚期，預(yù)后差，5年生存率約為70%，局部復(fù)發(fā)是臨床治療失敗及患者預(yù)后不佳的重要原因，且復(fù)發(fā)多于2年內(nèi)發(fā)生〔1,2〕。尋找局部晚期宮頸癌(LACC)預(yù)后評(píng)估的有效因素對(duì)于治療方案確定、疾病控制及預(yù)后改善至關(guān)重要。研究表明〔3〕，免疫炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其相關(guān)參數(shù)可作為腫瘤預(yù)后的預(yù)測因素。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是一種新型的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，可反映機(jī)體免疫狀態(tài)，對(duì)于腫瘤患者預(yù)后有提示意義〔4〕。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)作為外周血的常規(guī)檢測項(xiàng)目之一，其變化水平與炎癥反應(yīng)具有顯著相關(guān)性，也可作為一種炎性反應(yīng)的參考指標(biāo)，被發(fā)現(xiàn)與多種實(shí)體瘤預(yù)后具有相關(guān)性〔5,6〕。但目前，NLR與RDW在LACC預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值尚不清晰。本研究旨在分析NLR、RDW與老年LACC患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年1月至2018年12月海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心112例老年LACC患者，平均(75.46±5.64)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理活檢確診為宮頸癌，ⅠB2～ⅣA期；(2)Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分；(3)年齡≥65歲；(4)均行根治性調(diào)強(qiáng)放射治療，包括同步放化療或單純放療；(5)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有放化療禁忌證者；(2)免疫疾病史者；(3)血液系統(tǒng)疾病者；(4)嚴(yán)重感染性疾病者；(5)伴其他類型惡性腫瘤者。所有患者在治療前簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2治療方法 (1)放療：體外照射結(jié)合內(nèi)照射(三維后裝治療)方式。體外照射采用三維適應(yīng)放療(3D-CRT)或調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)。腫瘤區(qū)(GTV)指影像學(xué)檢查顯示的大體腫瘤靶區(qū)，臨床靶區(qū)(CTV)指GTV+可能存在的顯微病灶，包括子宮、宮頸、陰道部分或全部組織、區(qū)域淋巴結(jié)等。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為基于CTV，腫瘤、宮頸及宮體增加1.5 cm，宮頸、陰道旁增加1.0 cm，淋巴結(jié)增加0.7 cm。PTV照射劑量為1.8～2.0 Gy/次，每周進(jìn)行5次，總劑量為50.0～50.4 Gy；對(duì)于盆腔淋巴結(jié)，應(yīng)用同步整合增量技術(shù)，予以10～15 Gy劑量追加照射。內(nèi)照射單次照射劑量為6.0 Gy，進(jìn)行5次，總劑量為30 Gy。(2)同步化療，78例接受同步化療，方案采用單藥順鉑(H37021358，齊魯制藥有限公司)30 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，共進(jìn)行4～6個(gè)周期，或采用紫杉醇與順鉑聯(lián)合(TP)化療方案，即靜脈滴注順鉑50 mg/m2，d1～3，紫杉醇(國藥準(zhǔn)字H20059378，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)135 mg/m2，d1，以28 d作為1個(gè)周期。

1.3臨床指標(biāo) 收集患者年齡、KPS評(píng)分、臨床分期〔國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)分期〔7〕〕、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、人乳頭瘤病毒(HPV)狀態(tài)等臨床病理資料。并收集患者入組時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括鱗狀細(xì)胞癌抗原(SSC-Ag)、惡性腫瘤特異性生長因子(TSGF)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、RDW，計(jì)算NLR。

1.4隨訪 隨訪于患者治療結(jié)束后開始，采用電話、門診、住院相結(jié)合的隨訪方式，截至2020年12月?？偵嫫?OS)定義為從開始治療到患者死亡或末次隨訪所經(jīng)歷的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件受試者工作特征(ROC)曲線確定NLR、RDW的最佳截點(diǎn)；進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；對(duì)可能的預(yù)后因素進(jìn)行單因素分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間生存差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)；將單因素分析中有意義的因素進(jìn)一步納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。

2 結(jié) 果

2.1NLR、RDW臨界點(diǎn)的確定 以O(shè)S為截點(diǎn)，繪制ROC曲線(圖1)，并采用約登指數(shù)=靈敏度-(1-特異度)最大值來確定最佳截點(diǎn)。NLR的ROC曲線下面積為0.764，當(dāng)截點(diǎn)為2.34時(shí)，約登指數(shù)最大為0.412，敏感度為64.7%，特異度為74.1%；RDW的ROC曲線下面積為0.737，當(dāng)截點(diǎn)為14.26時(shí)，約登指數(shù)最大為0.459，敏感度為58.8%，特異度為87.1%。根據(jù)NLR、RDW最佳截點(diǎn)分NLR組。

2.2NLR、RDW與老年LACC患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系 NLR、RDW水平與老年LACC患者FIGO分期均有相關(guān)性(P<0.05)，而與年齡、組織學(xué)分級(jí)等臨床病理參數(shù)無相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

圖1 ROC曲線確定 NLR、RDW 的最佳截點(diǎn)

表1 NLR、RDW與老年LACC患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系(n)

2.3NLR、RDW對(duì)老年LACC患者預(yù)后的影響 隨訪末，死亡21例。低NLR組3年生存率(85.42%)顯著高于NLR組(76.12%，χ2=4.789，P=0.039)；低RDW組3年生存率(84.06%)顯著高于RDW組(76.74%，χ2=4.412，P=0.045)。見圖2。

2.4老年LACC患者生存的影響因素 影響老年LACC患者預(yù)后因素有FiGO分期、SSC-Ag、同期放化療及基線NLR、RDW水平；將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析顯示，同期放化療及基線NLR、RDW水平是老年LACC患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05)。見表2。

圖2 不同NLR、RDW水平老年LACC患者總生存曲線

表2 112例老年LACC患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析

3 討 論

炎性反應(yīng)影響著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，外周血免疫相關(guān)細(xì)胞及細(xì)胞因子參與腫瘤發(fā)生、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等多個(gè)過程〔8〕。研究發(fā)現(xiàn)〔9〕，化療前淋巴細(xì)胞水平與實(shí)體瘤患者OS具有相關(guān)性，化療前淋巴細(xì)胞減少是實(shí)體瘤患者預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴細(xì)胞作為機(jī)體抗腫瘤免疫的關(guān)鍵因子，參與機(jī)體體液細(xì)胞免疫過程，能夠抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移；而腫瘤所產(chǎn)生的系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)或?qū)α馨图?xì)胞腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，使得淋巴細(xì)胞減少，致使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。研究顯示〔10,11〕，淋巴細(xì)胞減少是腫瘤患者預(yù)后差的影響因素。而另一方面，中性粒細(xì)胞是腫瘤發(fā)生發(fā)展的有利因素，腫瘤細(xì)胞能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)換為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)〔12〕，提高外周血中性粒細(xì)胞水平能夠抑制淋巴細(xì)胞表達(dá)，從而降低免疫監(jiān)視功能，誘發(fā)腫瘤。由此可見，中性粒細(xì)胞能夠替代循環(huán)中腫瘤免疫狀態(tài)，無論是淋巴細(xì)胞表達(dá)降低，還是中性粒細(xì)胞增高，均可引起NLR增高。NLR能夠反映系統(tǒng)免疫狀態(tài)及炎癥程度，對(duì)腫瘤預(yù)后有預(yù)測價(jià)值。

張瑞劍等〔13〕關(guān)于NLR對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的研究表明，治療前NLR水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，高NLR提示預(yù)后較差。一項(xiàng)薈萃分析表明〔14〕，化療前NLR表達(dá)增高與包括宮頸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤預(yù)后不良具有相關(guān)性。本研究顯示，NLR水平是影響老年LACC患者OS的獨(dú)立相關(guān)因素；并且NLR水平與老年LACC患者的FIGO分期相關(guān)。這與楊軍文等〔15〕報(bào)道一致。

RDW是反映紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的一項(xiàng)指標(biāo)，也是反映全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，與多種病理生理學(xué)狀態(tài)相關(guān)，高RDW對(duì)于慢性炎癥性疾病患者的預(yù)后有重要預(yù)測作用〔16〕。近年來，RDW逐漸被認(rèn)為是很多癌癥的預(yù)后因子〔17，18〕。有關(guān)乳腺癌的報(bào)道表明〔19〕，RDW在乳腺癌患者中表達(dá)增高，其水平與腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目相關(guān)。高水平RDW與明顯炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)不良及促紅細(xì)胞生成素生成減少有關(guān)，這些情況不利于紅細(xì)胞成熟、損害紅細(xì)胞，造成貧血、營養(yǎng)不良，導(dǎo)致RDW增高，因此RDW升高患者生存預(yù)后往往較差。徐夢喬等〔20〕關(guān)于食管癌患者預(yù)后的研究表明，低RDW相比高RDW患者有著較高的OS。胡歌等〔21〕研究表明，RDW可作為套細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，初診時(shí)RDW水平升高提示患者預(yù)后不良。本研究顯示，RDW水平是影響老年LACC患者OS的獨(dú)立相關(guān)因素。因此，RDW可作為老年LACC患者預(yù)后的獨(dú)立因子，其易于檢測，有望為LACC患者預(yù)后評(píng)估提供了一種簡便、經(jīng)濟(jì)的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。RDW對(duì)癌癥預(yù)后不良有預(yù)測作用可能是因?yàn)楦逺DW水平與嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)及營養(yǎng)不良，但具體機(jī)制仍待深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療是老年LACC患者預(yù)后的有益因素，這與既往報(bào)道〔22〕一致。

綜上，高NLR、RDW水平可提示是老年LACC患者較差的OS。NLR、RDW作為易檢測、重復(fù)性好且快捷低廉的指標(biāo)，有望成為LACC預(yù)后評(píng)估的常規(guī)指標(biāo)。本研究存在不足，首先屬于回顧性研究，數(shù)據(jù)的收集難免存在偏倚；其次，樣本量較小，其真實(shí)性及準(zhǔn)確性仍需要大樣本量的前瞻性研究進(jìn)行論證。