李 穎 吳 繁

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院新生兒科，廣東省廣州市 510150

近年來國內(nèi)外研究已證實，早產(chǎn)兒生后早期營養(yǎng)供給不足是支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)發(fā)生的重要影響因素，并與其發(fā)展和最終臨床結(jié)局密切相關(guān)，國外亦有較多關(guān)于早產(chǎn)兒出生后營養(yǎng)供應和BPD發(fā)生相關(guān)性的報道[1-2]，然而國內(nèi)此類研究報道尚少[3]。2020年中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會營養(yǎng)專業(yè)委員會提出了早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良營養(yǎng)管理專家共識[4]，筆者依據(jù)此共識，對我院超低出生體重兒這一BPD高發(fā)人群住院期間的營養(yǎng)供應情況進行回顧性分析，以了解超低出生體重兒營養(yǎng)供應和BPD發(fā)生的現(xiàn)況，為制訂改進方案提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2018年1月—2020年2月我院新生兒科收治的超低出生體重兒120例為研究對象。入選標準：(1)出生后24h內(nèi)入院；(2)出生體質(zhì)量<1 000g；(3) 存活超過28d。排除標準：(1)有先天性遺傳代謝病、發(fā)紺型先天性心臟病、中樞系統(tǒng)先天性畸形、先天性氣管食管瘺或肺發(fā)育異常及新生兒期行各種胃腸外科手術(shù)治療需要長時間禁食者；(2)住院期間非全程積極救治；(3)產(chǎn)婦或新生兒資料不完整；(4)非肺部疾病死亡。

1.2 方法 本研究為回顧性研究，將所有入組超低出生體重兒(Extremely low birth weight infants，ELBWI)分為無BPD組、輕度BPD組和中重度BPD組。收集所有早產(chǎn)兒的基本情況，包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、Apgar評分、母親的疾病、產(chǎn)前使用抗生素和激素等；住院期間的腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)供給情況，包括每周的液量、熱卡和蛋白攝入量，蛋白能量比(Protein-energy ratio，PER)；住院期間的主要診療情況，包括使用肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary surfactant，PS)的次數(shù)，有創(chuàng)和無創(chuàng)輔助通氣的時間、抗生素和激素使用時長、降肺壓藥物(如西地那非、一氧化氮)、布洛芬等的使用情況等；住院期間的患病情況，包括BPD發(fā)生率和程度，敗血癥、腦室周圍—腦室內(nèi)出血(Periventricular intraventricular hemorrhage，P-IVH)、壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、呼吸機相關(guān)性肺炎(Ventilator-associated pheumonia，VAP)、肺動脈高壓(Pulmonary hypertension，PH)等。

1.3 BPD的診斷及分度 BPD的診斷[5]：任何氧依賴(>21%)≥28d的早產(chǎn)兒即診斷為BPD。BPD的分度：根據(jù)校正胎齡36周或出院時需氧濃度分為輕度：不需要吸氧；中度：吸氧濃度<30%；重度：吸氧濃度≥30%或需要正壓通氣。

1.4 其他相關(guān)指標的定義 (1)PH的定義和分度[6]：肺動脈收縮壓(Systolic pulmonary artery pressure，sPAP)大于體循環(huán)收縮壓(systolic blood pressure，sBP)的50%或sPAP>35mmHg (1mmHg=0.133 kPa)；sPAP/sBP<0.5為正?；蜉p度，sPAP/sBP 0.5～1.0為中度，sPAP/sBP>1.0為重度。(2)蛋白質(zhì)能量比值(PER)=(蛋白總量/熱卡)×100，單位g/100kcal。(3)小于胎齡兒(Small for gestational age,SGA)為出生體質(zhì)量小于相應胎齡新生兒體質(zhì)量第10百分位，宮外生長發(fā)育遲緩(Extrauterine growth retardation，EUGR)為出院時體質(zhì)量小于相應校正胎齡新生兒體質(zhì)量第10百分位，不同胎齡早產(chǎn)兒生長指標評價參考2013版Feton曲線[5，7]；恢復出生體重后體質(zhì)量增長速率：[1 000×ln(出院體質(zhì)量/出生體質(zhì)量)]/(出院日齡-恢復出生體質(zhì)量日齡)，單位為g/(kg·d)[8]；年齡別體重Z評分=(實測體重-該胎齡體重平均值)/該胎齡體重的標準差[9]。(4)VAP、敗血癥、P-IVH、NEC、動脈導管未閉(Patent ductus arteriosus，PDA)、新生兒肺透明膜病(NRDS)等疾病診斷標準參考《實用新生兒學》第5版[5]。妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)、絨毛膜羊膜炎、妊娠高血壓等疾病的診斷標準參照 《婦產(chǎn)科學》第8版[10]。(5)天數(shù)用d或D表示，如D1為第1天。

1.5 ELBWI喂養(yǎng)策略 本研究中的早產(chǎn)兒，均以早產(chǎn)兒住院期間配方奶開奶，能量：81kcal/100ml；蛋白質(zhì)：2.67g/100ml；脂肪：4.20g/100ml。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 2018年1月—2020年2月我院新生兒科收治的ELBWI中，符合入選標準的有120例，剔除家人未全程積極救治或非肺部疾病死亡20例、接受手術(shù)治療6例、其他因素3例，最終納入分析的早產(chǎn)兒共91例，其中無BPD組14例，輕度BPD組46例，中重度BPD組31例。三組早產(chǎn)兒的出生體重、雙胎兒和男性占比、剖宮產(chǎn)娩出率、Apgar評分1min≤7分、產(chǎn)前使用抗生素和激素比例、胎兒窘迫發(fā)生率、母親患妊娠期高血壓和糖尿病以及有宮內(nèi)感染高危因素的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但無BPD組早產(chǎn)兒平均胎齡、體重Z評分≤-2占比、SGA占比大于另兩組，三組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組ELBWI基本情況比較[M(Q1，Q3),n(%)]

2.2 ELBWI住院期間能量及蛋白供給情況 三組早產(chǎn)兒在生后D1、矯正胎齡(Postmenstrual age，PMA)36周或生后56d時的總液量、熱卡和住院期間的PER均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；無BPD組的總液量在D7、D14、D21、D28均高于另外兩組，無BPD組的總熱卡和腸內(nèi)熱卡在D14、D21、D28均高于中重度BPD組，輕度BPD組D14、D28總熱卡均高于中重度BPD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組ELBWI住院期間熱卡、液量和蛋白質(zhì)供應情況比較

2.3 三組ELBWI的主要診療和患病情況比較 三組ELBWI患嚴重感染或敗血癥、PH、2級以上P-IVH、FI、NEC、NRDS、EUGR、肺出血、出院體重Z評分≤-2的比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩個BPD組ELBWI使用西地那非或一氧化氮、PS使用>1次的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與無BPD和輕度BPD組相比，中重度BPD組ELBWI有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣時間、使用抗生素和激素時間均較長，PDA超過2周不閉合和使用布洛芬、患VAP人數(shù)占比高，最高吸入氧濃度高、輸血次數(shù)多、體重增長慢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組ELBWI住院期間主要疾病和相關(guān)診療措施的比較

2.4 BPD的Logistic回歸分析 D14總液量多、D21腸內(nèi)營養(yǎng)熱卡高可能是輕度BPD的保護因素，有創(chuàng)通氣是輕度和中重度BPD發(fā)生的危險因素。見表4。

表4 輕度、中重度BPD相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

BPD作為一種常見的早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，一直以來都是研究的熱點。盡管BPD的發(fā)生和發(fā)展是包括肺發(fā)育不成熟、機械通氣在內(nèi)的多因素導致的，但傳統(tǒng)的研究焦點集中在氧中毒、容量傷和炎癥等因素上[11]，對于營養(yǎng)在BPD中作用的探討尚少，且局限于BPD確診后[12]。然而近年來的研究表明，營養(yǎng)是正常肺發(fā)育和成熟的重要因素，特定的營養(yǎng)缺乏可能與其他公認的病因相互作用[2]。對于肺泡囊狀成熟期大多或完全發(fā)生在出生后的極低出生體重兒而言，生后早期的營養(yǎng)供給情況對呼吸發(fā)育起著至關(guān)重要的作用[13]。

近年來國內(nèi)關(guān)于早產(chǎn)兒營養(yǎng)與BPD相關(guān)性的研究報道尚少，國外此類報道主要集中在討論能量和液量供給對早產(chǎn)兒BPD發(fā)生和發(fā)展的影響上。20世紀90年代的一項前瞻性研究就已發(fā)現(xiàn)，患有BPD的早產(chǎn)兒能量和蛋白質(zhì)攝入量較低，建立完整的腸內(nèi)喂養(yǎng)需要2周的時間，并且在生后2～4周的時間里所有測量的生長變量都小于對照組[14]。2016年一項針對194例VLBWI的前瞻性單中心隊列研究顯示，生后14d 較高的總能量攝入對BPD具有保護作用[15]，2019年一項納入296例胎齡<27周早產(chǎn)兒隊列研究顯示，生后第7～27天每日能量攝入每增加10kcal/kg，BPD風險降低9%[16]。除此之外近年來亦有Meta分析結(jié)果顯示，過多的液體攝入[150～190ml/(kg·d)] 可通過引起肺水腫和持續(xù)性動脈導管開放，導致BPD的發(fā)生率增加，而限制液體入量雖然可以減少動脈導管未閉和 BPD 的風險，但亦有可能導致營養(yǎng)攝入不足，間接增加BPD的發(fā)生[17-19]。

中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會營養(yǎng)專業(yè)委員會于2020年8月頒布的《早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良營養(yǎng)管理專家共識》中亦指出[4]，生后營養(yǎng)素缺乏是超未成熟兒罹患BPD的獨立預測因素，且其對肺發(fā)育的影響不依賴于早期呼吸衰竭的嚴重程度。BPD早產(chǎn)兒生后頭兩周蛋白質(zhì)和能量的攝入總量明顯偏低，而液體總量明顯增多。推薦對于BPD高危兒生后液體起始量不宜超過每日80～100ml/kg，第1周液體量不宜超過每日120～150ml/kg，確診BPD患兒的液體攝入量一般在每日120～150ml/kg。BPD高危兒在生后1周末能量需達每日 80～100kcal/kg，生后4周內(nèi)逐漸增加到每日120～150kcal/kg，以降低BPD的發(fā)生風險。 確診BPD患兒能量需求達每日140～150kcal/kg，ELBWI的蛋白質(zhì)能量比值(PER)要達到(3.6～4.1)/100kcal，以實現(xiàn)線性生長趨勢。

本研究中的三組ELBWI，生后D1的總液量平均值在100ml/kg以內(nèi)，D7的總液量和總熱卡亦接近指南的上限，提示對ELBWI這一BPD高危人群的早期限液和充足能量供應有一定認識并應用于臨床。但從D14開始至D28，三組ELBWI總熱卡和腸內(nèi)熱卡均偏低，中重度BPD組ELBWI的總液量亦低于輕度BPD組和無BPD組，尤其是中重度BPD組總熱卡和腸內(nèi)熱卡供應明顯低于指南水平，提示熱卡尤其是腸內(nèi)供應量越低，BPD程度越重。推測出現(xiàn)上述情況的原因，可能是文中三組ELBWI在生后1周內(nèi)多數(shù)存在FI，腸內(nèi)喂養(yǎng)少，但給予了足量的腸外營養(yǎng)，使液量和能量可以得到一定程度的保障，隨著出生時間的延長，腸內(nèi)喂養(yǎng)耐受性的改善，奶量雖然逐漸增加，但中重度組ELBWI中PDA持續(xù)開放比例高，口服布洛芬人數(shù)多，醫(yī)師喂養(yǎng)不積極，腸內(nèi)喂養(yǎng)進展緩慢，且通過減少靜脈營養(yǎng)的支持來達到限液的目的，更加重了能量供應的不足，導致了生長發(fā)育的遲緩，這也體現(xiàn)在中重度BPD組ELBWI的體重增長率明顯低于其他兩組。在患兒確診BPD時，三組早產(chǎn)兒的液量和PER均達到指南要求，但能量供應仍偏低，這和ELBWI腸道功能不完善，對高熱卡配方奶耐受性有限，臨床工作中使用較少有關(guān)，也提示我們對于BPD患兒腸內(nèi)營養(yǎng)的管理和強化仍有待提高。

為了進一步明確液量和能量供應與ELBWI發(fā)生BPD的關(guān)聯(lián)性，筆者進行了多元回歸分析，結(jié)果顯示D14總液量和D21腸內(nèi)熱卡高是輕度BPD的保護因素，這和既往研究類似[15-16]。由于本單位中的ELBWI的基本都予以了液量控制，故未發(fā)現(xiàn)高液量和BPD發(fā)生增多的相關(guān)性。但本研究亦未得出其他時點總熱卡或腸內(nèi)熱卡高是BPD的保護因素，推測其原因和樣本量過少，ELBWI中FI發(fā)生率高，生后第1個月尤其是2周內(nèi)腸內(nèi)喂養(yǎng)量不足，總熱卡偏低有關(guān)。除此之外，筆者也發(fā)現(xiàn)了有創(chuàng)通氣是發(fā)生BPD的危險因素，這和既往研究類似[20-21]。

目前，國內(nèi)外報道的BPD發(fā)病率差異很大，這與納入研究群體的胎齡及出生體重不同，并且與采用不同BPD診斷標準有關(guān)。Stoll等[22]研究結(jié)果顯示，若以糾正胎齡36周仍需用氧治療作為BPD診斷標準，則胎齡22～28周極早早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率為24%～88%。本研究中BPD的發(fā)生率較高，為85.7%，考慮和本研究中納入的ELBWI中SGA占比高，本院醫(yī)師使用有創(chuàng)通氣時間長，VAP發(fā)生率高有關(guān)。

本研究的不足之處為單中心研究，樣本量較少。其次，本研究中ELBWI的腸內(nèi)喂養(yǎng)不夠積極，F(xiàn)I發(fā)生率高，且剔除了住院期間非全程積極救治的早產(chǎn)兒，對研究結(jié)果有一定影響，有待多中心的大樣本的進一步研究。