陳宮玉

（惠州市第三人民醫(yī)院 腫瘤血液科，廣東 惠州 516000）

血友病是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，在類型上以血友病A 最為常見，是由凝血因子Ⅷ（FⅧ）基因突變引起的FⅧ缺乏所致［1］。根據(jù)一項(xiàng)納入了澳大利亞、加拿大、法國(guó)、意大利、新西蘭和英國(guó)六個(gè)國(guó)家注冊(cè)數(shù)據(jù)的meta分析［2］，血友病A 的患病率為每10 萬(wàn)男性17.1例，其中屬于重型的為每10 萬(wàn)男性6.0 例；出生時(shí)血友病A 的患病率為每10 萬(wàn)男性24.6 例，其中屬于重型的為每10 萬(wàn)男性9.5 例。來自我國(guó)血友病治療協(xié)作組（Hemophilia Treatment Center Collaboration Network of China,HTCCNC）的報(bào)告顯示［3］，2007～2019 年期間166 家協(xié)作組參與單位共有17 779 名血友病A 患者，99.99%為男性，在有實(shí)驗(yàn)室測(cè)量疾病嚴(yán)重程度的患者中，49.7% 為重型，36.5%為中型，而輕型占13.8%。鑒于我國(guó)龐大的人口規(guī)模，盡管患病率低，血友病A 所造成的疾病負(fù)擔(dān)仍然不容樂觀。

血友病A 的主要臨床表現(xiàn)是由止血功能受損導(dǎo)致的出血，以及出血后遺癥或凝血因子輸注并發(fā)癥［4］。對(duì)于（非臥床）大齡兒童和成人，關(guān)節(jié)出血是最常見的出血部位，占出血的80%，其發(fā)生會(huì)引起疼痛、活動(dòng)受限，若未經(jīng)治療或治療不當(dāng)還可能導(dǎo)致假瘤形成［5］。此外，反復(fù)發(fā)生關(guān)節(jié)出血還可導(dǎo)致血友病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，嚴(yán)重?fù)p害患者的身體健康與生活質(zhì)量［6］。血友病A 的治療分為替代治療和預(yù)防治療，替代治療（尤其是按需治療）無(wú)法阻止反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾的發(fā)生，而受限于經(jīng)濟(jì)水平與醫(yī)療水平，定期給予的規(guī)律性替代治療在我國(guó)尚未廣泛推廣（僅占16.2%［3］）。盡管關(guān)節(jié)出血的診斷往往可根據(jù)疼痛、行動(dòng)不便和/或體格檢查結(jié)果確立，但當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)關(guān)節(jié)出血事件已發(fā)生，若能提前預(yù)測(cè)出血事件的發(fā)生并給予提前干預(yù)，無(wú)疑更有利于維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能。因此，探索血友病A 患者發(fā)生急性關(guān)節(jié)出血的生物標(biāo)志物具有一定的臨床意義，尤其是在醫(yī)療資源有限的醫(yī)療環(huán)境中。

C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）是一個(gè)經(jīng)典的炎癥因子，已廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診治實(shí)踐中，但越來越多的研究提示其臨床價(jià)值可能不僅僅局限于感染性疾?。?-9］。在血友病A 關(guān)節(jié)出血方面，已有若干研究探索了CRP 的應(yīng)用價(jià)值，但不同研究的結(jié)論存在矛盾。如XU 等［10］報(bào)道了CRP 是嚴(yán)重血友病A 患者急性關(guān)節(jié)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），并且CRP 水平在基線時(shí)已升高，并在急性關(guān)節(jié)出血后進(jìn)一步升高。KARAPNAR 等［11］也有類似的發(fā)現(xiàn)，并且認(rèn)為急性關(guān)節(jié)出血后CRP 水平的升高與既往是否有關(guān)節(jié)出血史無(wú)關(guān)。然而在HUA 等［12］的研究中，盡管血友病患者（主要為血友病A）比無(wú)血友病對(duì)照組的CRP 水平顯著更高，但在血友病患者中CRP的水平與通過體格檢查或影像學(xué)檢查確定的關(guān)節(jié)改變并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。這些不一致的研究結(jié)論提示有必要對(duì)于CRP 在血友病A 中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行更多的探索。對(duì)此，本研究探討了CRP 對(duì)血友病A患者急性關(guān)節(jié)出血的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月1 日至2021 年4 月30 日在惠州市第三人民醫(yī)院腫瘤血液科住院治療的血友病A 患者93 例作為研究對(duì)象，根據(jù)患者是否存在急性關(guān)節(jié)出血將其分為合并急性關(guān)節(jié)出血組（n=74）和無(wú)急性關(guān)節(jié)出血組（n=19）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2017 年5 月1 日至2021 年4月30 日在惠州市第三人民醫(yī)院腫瘤血液科住院；②新確診或曾確診為血友病A［診斷標(biāo)準(zhǔn)按照血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2013 年版）［13］］；③入院后72 小時(shí)內(nèi)有CRP 檢查記錄。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未進(jìn)行確診試驗(yàn)，僅臨床考慮血友病A；②獲得性血友病；③合并其他血液疾病；④合并急性感染性疾病，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等；⑤合并腫瘤或其他系統(tǒng)的慢性疾病。本研究經(jīng)惠州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，由于屬于回顧性研究，數(shù)據(jù)來自日常診療，故免除患者知情。

1.2 研究方法

對(duì)所有納入的血友病A 患者，通過病歷資料收集以下信息：年齡、性別、體重質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血友病家族史、血友病A 嚴(yán)重程度（輕型、中型、重型）、是否有接受出血預(yù)防治療以及既往關(guān)節(jié)出血史。此外，通過檢索檢驗(yàn)資料獲取患者入院后的以下資料：血紅蛋白、白細(xì)胞、部分激活的凝血活酶時(shí)間（APTT）以及CRP。若同一指標(biāo)有多次檢驗(yàn)記錄，以入院后首次檢驗(yàn)記錄為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間采用χ2檢驗(yàn)（或Fisher 精確檢驗(yàn)）。采用單因素Logistic 回歸分析所收集的各個(gè)變量與急性關(guān)節(jié)出血的關(guān)聯(lián)，再采用多因素Logistic 回歸分析在校正其他指標(biāo)后CRP 水平與急性關(guān)節(jié)出血的關(guān)聯(lián)，并通過受試者工作特征（ROC）曲線進(jìn)一步評(píng)價(jià)CRP 對(duì)血友病A 患者急性關(guān)節(jié)出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較

兩組患者在年齡、BMI、出血預(yù)防治療、血紅蛋白、白細(xì)胞比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與無(wú)急性關(guān)節(jié)出血的患者相比，合并急性關(guān)節(jié)出血的患者具有更低比例的血友病家族史，更高比例的重型血友病A，更高比例的既往關(guān)節(jié)出血史，以及稍長(zhǎng)的APTT，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。不同于其他臨床特征，合并急性關(guān)節(jié)出血的患者具有更高的CRP 水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床特征比較

2.2 臨床特征與急性關(guān)節(jié)出血的關(guān)聯(lián)性

根據(jù)單因素Logistic 回歸分析，見表2，具有血友病家族史（=0.59）以及接受規(guī)律出血預(yù)防治療（=0.97）與較低的急性關(guān)節(jié)出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而重型血友病A（=3.06）以及具有既往出血史（=1.62）與較高的急性關(guān)節(jié)出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但這些關(guān)聯(lián)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。CPR 與急性關(guān)節(jié)出血密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=1.07,95%CI：1.01～1.13,P=0.015）。

表2 研究對(duì)象的臨床特征與合并急性關(guān)節(jié)出血的關(guān)聯(lián)性

2.3 CRP 水平與急性關(guān)節(jié)出血的關(guān)聯(lián)性

在利用多因素Logistic 回歸分析校正其他指標(biāo)后，CRP 水平與合并急性關(guān)節(jié)出血仍然顯著相關(guān)（=1.09,95%CI：1.02～1.16,P=0.011）。ROC 曲線分析顯示，CRP 預(yù)測(cè)血友病A 患者急性關(guān)節(jié)出血相應(yīng)的ROC 曲線下面積為0.686，其95%CI：0.553～0.819，提示具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，見圖1。

圖1 CRP 水平預(yù)測(cè)血友病A 患者急性關(guān)節(jié)出血的ROC 曲線

3 討論

血友病A 患者由于凝血因子FⅧ缺乏而容易發(fā)生出血，尤以關(guān)節(jié)出血為甚。反復(fù)關(guān)節(jié)出血又可導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)產(chǎn)生一系列的病理生理改變，最終造成關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重危害血友病A 患者的身體健康與生活質(zhì)量［14-15］。通過補(bǔ)充凝血因子進(jìn)行預(yù)防治療雖無(wú)法逆轉(zhuǎn)已有的關(guān)節(jié)病變，但與按需治療相比，可以降低出血頻率，延緩關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展并提高生活質(zhì)量。然而受限于患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及凝血因子制劑的供應(yīng)［16］，目前在我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)劑量的預(yù)防治療尚未廣泛普及，低劑量的預(yù)防治療也僅有限應(yīng)用［17］。盡管有研究提示一些影像學(xué)檢查有利于早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)出血［18］，但在醫(yī)療資源有限的區(qū)域仍然難以廣泛實(shí)施。因此，在本研究中我們探討了CRP 這一血液指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)血友病A 患者急性關(guān)節(jié)出血的臨床價(jià)值，以期為早期識(shí)別血友病A 患者發(fā)生急性關(guān)節(jié)出血提供一個(gè)簡(jiǎn)單、可行的判斷工具，從而促進(jìn)早期干預(yù)以改善預(yù)后。我們的研究結(jié)果提示，血友病A 發(fā)生急性關(guān)節(jié)出血時(shí)CRP 水平升高，這一關(guān)聯(lián)即使在校正其他臨床特征后仍然顯著，提示CRP 對(duì)于血友病A 患者合并急性關(guān)節(jié)出血具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

除了前述的研究，尚有若干研究探索了CRP在血友病患者中的變化及其可能的臨床價(jià)值。AGGARWAL 等［19］納入了30 例急性出血（少于48 小時(shí)）和30 例無(wú)急性出血（超過2 周）的血友病患者，發(fā)現(xiàn)與無(wú)急性出血的患者相比，急性出血的患者包括CRP 在內(nèi)的多種指標(biāo)顯著更高。KNOWLES 等［20］分析了48 例血友病患者的血液，并以60 例健康獻(xiàn)血者作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)血友病患者CRP 水平顯著高于健康對(duì)照組，且CRP 水平與殘余凝血活性呈負(fù)相關(guān)，即CRP 水平在嚴(yán)重血友病患者中較高，而在中度至輕度血友病患者中則相對(duì)較低。然而，在該研究中，有近期出血（＜3 個(gè)月）或關(guān)節(jié)病的血友病患者其CRP 的水平并沒有高于無(wú)近期出血的患者。一個(gè)可能的解釋是CRP水平的進(jìn)一步增高可能只與新近發(fā)生的出血有關(guān)，但有待未來的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是不只納入了重型的血友病A 患者，使得研究結(jié)論具有更大的適用范圍，但難以避免地也存在一些局限。最主要的局限是本研究中所有的研究對(duì)象均為住院患者，存在關(guān)節(jié)出血的患者其CRP 的檢測(cè)時(shí)間很可能是在發(fā)生關(guān)節(jié)出血之后。對(duì)于存在關(guān)節(jié)亞臨床出血的血友病A 患者，其CRP 水平是否異常升高也有待更多研究予以確認(rèn)。此外，我們的研究為回顧性研究，而非前瞻性地隨訪患者，未來也有必要進(jìn)一步開展前瞻性的研究以驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，CRP 對(duì)血友病A 患者合并急性關(guān)節(jié)出血具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，高CRP 提示血友病A 患者可能存在急性關(guān)節(jié)出血。