趙 夏 莊 磊 陳鵬飛 曾利元

1.廣東祈福醫(yī)院超聲科，廣東廣州 511495；2.廣東祈福醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 511495；3.廣東祈福醫(yī)院乳腺心胸外科，廣東廣州 511495

蒽環(huán)類化療藥物是乳腺癌化療中常用藥物，但蒽環(huán)類化療藥物具有一定的心肌毒性，限制了其臨床應(yīng)用。研究報(bào)道心復(fù)寧Ⅳ號(hào)在心力衰竭的治療中具有作用，該藥是依據(jù)中西醫(yī)理論由陜西中醫(yī)學(xué)院研制的中藥復(fù)方，廣東祈福醫(yī)院制劑室自制制劑心復(fù)寧Ⅳ號(hào)顆粒（批準(zhǔn)文號(hào)：粵藥制字Z20120007）具有強(qiáng)心、擴(kuò)血管、增加冠脈血流量、抗心律失常等作用，對(duì)乳腺癌化療所致心肌毒性可能具有預(yù)防作用。超聲實(shí)時(shí)三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)能實(shí)時(shí)跟蹤心肌運(yùn)動(dòng)的空間位置，在定量評(píng)價(jià)心臟的整體功能和心肌應(yīng)變參數(shù)方有應(yīng)用價(jià)值。本研究應(yīng)用超聲實(shí)時(shí)三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)，評(píng)價(jià)心復(fù)寧Ⅳ號(hào)防治乳腺癌患者心肌毒性的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年5月廣東祈福醫(yī)院收治并行手術(shù)治療、術(shù)后化療的60 例乳腺癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同將其分為對(duì)照組與研究組，每組各30 例。對(duì)照組中，年齡37～60 歲，平均（48.69±3.27）歲；手術(shù)類型：保乳術(shù)5 例、改良乳腺癌根治術(shù)25 例。研究組中，年齡38～60 歲，平均（48.42±3.37）歲；手術(shù)類型：保乳術(shù)6 例、改良乳腺癌根治術(shù)24 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌術(shù)后化療方案為環(huán)磷酰胺加表柔比星，化療為6個(gè)周期；②乳腺癌患者化療前均行血液生化指標(biāo)、心肌酶譜、常規(guī)超聲心動(dòng)圖等檢查，結(jié)果均正常；③化療前左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＞55%；④乳腺癌患者均無(wú)術(shù)前化療、放療等相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已確診為冠心病，既往病史伴有原發(fā)性心肌病、心肌梗死、先天性心臟病、糖尿病、高脂血癥、高血壓病者；②乳腺癌患者術(shù)后化療前超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)LVEF＜50%；③既往治療使用心臟類藥物者；④因病情惡化更改方案或者個(gè)人中途放棄治療者；⑤超聲影像的質(zhì)量欠佳者；⑥已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者伴有多處轉(zhuǎn)移者。

1.2 方法

（1）用藥方法：對(duì)照組患者采用6 周期環(huán)磷酰胺加表柔比星化療方案，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用心復(fù)寧Ⅳ號(hào)治療。心復(fù)寧Ⅳ號(hào)由廣東祈福醫(yī)院自制顆粒沖劑（規(guī)格：10 g/袋），10 g/次，開(kāi)水沖服，3 次/d。

（2）診斷方法：所有患者均在化療前、化療2、4 及6 周期后行常規(guī)超聲心動(dòng)圖與實(shí)時(shí)三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)（real-time three-dimensional speckle tracking imaging，RT3D-STI）檢查。設(shè)備：超聲心動(dòng)圖儀（美國(guó)Philips 公司，型號(hào)：EPIQ 7C），二維探頭為S5-1，頻率為1～5 MHz；三維探頭為X5-1，頻率為1～5 MHz。①兩組受檢者監(jiān)測(cè)前均調(diào)整為左側(cè)臥位，平靜呼吸，后應(yīng)用二維探頭S5-1，獲取標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面、心尖四腔心切面。分別在受檢者胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVEDs）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd） 數(shù)據(jù)；后在心尖四腔心切面使用脈沖多普勒（pulse-wave Doppler，PW）、組織多普勒（Doppler tissue imaging，DTI）測(cè)量獲取受檢者二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥）、二尖瓣舒張晚期峰值流速（A）、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谛募∵\(yùn)動(dòng)峰值（Em）、二尖瓣環(huán)舒張晚期心肌運(yùn)動(dòng)峰值（Am）；再之后使用Simpson′s 法測(cè)量?jī)山M受檢者的左心室收縮末期容積（left ventricular end systolic volume，LVESV）、左心室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、LVEF。②切換為三維探頭為X5-1，同步連接心電圖，后在兩組受檢者的心尖四腔心切面完整清晰地顯像左心室心內(nèi)膜面，確保拼接無(wú)誤，同時(shí)啟動(dòng)全容積成像，測(cè)量時(shí)叮囑患者屏住呼吸，收集連續(xù)4 個(gè)心動(dòng)周期圖像，采集每例受檢者3 幅3D 動(dòng)態(tài)圖像并保存。圖像均使用Tomtec 軟件脫機(jī)分析，于圖像數(shù)據(jù)庫(kù)中擇取清晰圖像進(jìn)入4D LV-Analysis 模式，通過(guò)軟件的自動(dòng)跟蹤功能描記受檢者心內(nèi)膜，據(jù)描記情況手動(dòng)校正調(diào)整，利用軟件分析程序，獲得受檢者的左心室三維參數(shù)，包括三維應(yīng)變（three dimensional strain，3DS）、整體徑向應(yīng)變（global radial strain，GRS）、整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）、整體圓周應(yīng)變（global circumferential strain，GCS）、左心室扭轉(zhuǎn)角度（left ventricular torsion angle，LVtw）、三維左心室射血分?jǐn)?shù)（three dimensional left ventricular ejection fraction，3D-LVEF）（圖1～2），之后經(jīng)計(jì)算獲得心肌綜合指數(shù)（myocardial composite index，MCI），MCI=GLS×LVtw。上述圖像的采集、檢查與分析均由同一高年資且經(jīng)驗(yàn)豐富的影像學(xué)醫(yī)師進(jìn)行。

圖1 使用Tomtec 軟件跟蹤描記左心室不同心動(dòng)周期的心內(nèi)膜面

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者常規(guī)超聲參數(shù)的比較

圖2 化療前后左心室GLS 曲線與牛眼圖

化療前，兩組患者的LVEDs、LVEDd、LVESV、LVEDV、LVEF、Em、E/A、Em/Am 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療2、4、6 周期后，研究組患者的LVEDs、LVEDd、LVESV、LVEDV、LVEF、Em、E/A、Em/Am與化療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療2、4、6 周期后，對(duì)照組患者的LVEDs、LVEDd、LVESV、LVEDV、LVEF 與化療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療6 周期后，對(duì)照組患者的Em、E/A、Em/Am低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療2、4、6周期后，兩組患者的LVEDs、LVEDd、LVESV、LVEDV、LVEF 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療6 周期后，研究組患者的Em、E/A、Em/Am 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者常規(guī)超聲參數(shù)的比較（±s）

2.2 兩組患者RT3D-STI 參數(shù)的比較

化療前、化療2、4、6 周期后，兩組患者的GCS、GRS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療2、4、6周期后，研究組患者的3DS、GCS、GLS、GRS、LVtw、3D-LVEF、MCI 與化療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者化療2 周期后的LVtw 高于對(duì)照組，MCI 低于對(duì)照組；化療4 周期后的LVtw 高于對(duì)照組，3DS、GLS、MCI 低 于 對(duì) 照 組；化 療6 周 期 后 的LVtw、3D-LVEF 高于對(duì)照組，3DS、GLS、MCI 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者化療2周期后的LVtw 低于化療前，MCI 高于化療前；化療4 周期后的LVtw 低于化療前，3DS、GLS、MCI 高于化療前；化療6 周期后的LVtw、3D-LVEF 低于化療前，3DS、GLS、MCI 高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者RT3D-STI 參數(shù)的比較（±s）

3 討論

乳腺癌為女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，且好發(fā)于40～50 歲年齡段，臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)近年來(lái)該癥發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道蒽環(huán)類乳腺癌化療藥物所導(dǎo)致心臟毒性的程度與化療藥總累積劑量密切相關(guān)，且隨心臟毒性的增加，乳腺癌患者心臟產(chǎn)生的不可逆性損傷也隨之加重，因此需探尋強(qiáng)而有效的藥物預(yù)防化療藥所致的心肌毒性。

目前乳腺癌患者化療所致心肌毒性的評(píng)價(jià)指標(biāo)多集中在左室射血分?jǐn)?shù)、心電圖、血清標(biāo)志物指標(biāo)、放射性核素心血管造影等大體指標(biāo)，缺乏敏感性、準(zhǔn)確性和早期性，一旦發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)減低，心肌已處于不可逆損傷狀態(tài)。近來(lái)誕生的實(shí)時(shí)三維斑點(diǎn)追蹤成像通過(guò)追蹤心肌斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡計(jì)算相應(yīng)的心肌應(yīng)變量參數(shù)，是評(píng)價(jià)心肌早期損害的敏感指標(biāo)，因此本研究應(yīng)用該新型技術(shù)定量評(píng)價(jià)乳腺癌患者治療前后的心肌毒性。本研究結(jié)果顯示，研究組患者化療6 周期后的Em、E/A、Em/Am 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者化療2 周期后的LVtw 高于對(duì)照組，MCI 低于對(duì)照組；化療4 周期后的LVtw 高于對(duì)照組，3DS、GLS、MCI 低于對(duì)照組；化療6 周期后LVtw、3D-LVEF 高于對(duì)照組，3DS、GLS 與MCI 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示心復(fù)寧Ⅳ號(hào)防治乳腺癌患者化療所致心肌毒性的效果明顯，且通過(guò)RT3D-ST 能在患者射血分?jǐn)?shù)尚正常的條件下就能準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)患者心肌損害的程度，及時(shí)采取干預(yù)措施降低心肌毒性對(duì)化療效果的影響。

乳腺癌患者術(shù)后通過(guò)蒽環(huán)類化療藥物進(jìn)行治療，其心臟扭轉(zhuǎn)力學(xué)指標(biāo)下降的原因在于蒽環(huán)類化療藥會(huì)通過(guò)激活鈣蛋白酶，以此誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白降解，從而導(dǎo)致肌絲紊亂。除此之外心臟扭轉(zhuǎn)力學(xué)指標(biāo)與動(dòng)物模型中的肌動(dòng)蛋白異構(gòu)體的透壁梯度嚴(yán)密相關(guān)，因而早期功能肌節(jié)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞水平破壞時(shí)，左心室的心內(nèi)膜、心外膜均會(huì)受影響。心內(nèi)膜下以縱向走行心肌為主，當(dāng)其出現(xiàn)功能異常時(shí)，首先GLS 會(huì)減小，而反映左心室扭轉(zhuǎn)的LVtw 則主要受心外膜纖維控制，MCI 作為評(píng)價(jià)GLS 與LVtw 的聯(lián)合性指標(biāo)，比GLS 與LVtw 更為敏感。因此通過(guò)RT3D-ST 能有效監(jiān)測(cè)患者左室心肌損害程度，準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)心復(fù)寧Ⅳ號(hào)防治乳腺癌患者化療所致心肌毒性的效果。

綜上所述，臨床采用心復(fù)寧Ⅳ號(hào)防治乳腺癌患者化療所致心肌毒性的效果明顯，且通過(guò)常規(guī)超聲心動(dòng)圖與RT3D-ST 能準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)患者左室心肌早期損害程度，及時(shí)采取干預(yù)措施，促進(jìn)化療療程順利完成。