柯志聰，周廣倫，李守林，楊志林，尹鑒淳

1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2.深圳市兒童醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳 518038

尿路感染(urinary tract infection，UTI)在兒童屬于常見(jiàn)的感染性疾病，本病在合并有泌尿系畸形的兒童中發(fā)病率較高，這種尿路感染的治療困難，且細(xì)菌清除率低、復(fù)發(fā)率高[1]。反復(fù)UTI最終可導(dǎo)致腎瘢痕形成、高血壓和腎衰竭等[2]，對(duì)兒童健康危害大，給患者及其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于兒童UTI尤其是復(fù)雜性或復(fù)發(fā)性尿路感染應(yīng)引起臨床重視，爭(zhēng)取早期診斷，及時(shí)有效治療，保護(hù)腎功能，改善預(yù)后。近年來(lái)，由于抗生素使用不規(guī)范等因素影響，臨床上由多重耐藥菌的引起的尿路感染逐漸增多且治療難度大，應(yīng)引起重視。通常情況下，大部分文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)主要是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)大腸埃希菌[3-5]。此外，文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)ESBLs的病原體在兒童尿路感染中占0.5%～50%[3-5]。因此有必要進(jìn)行監(jiān)測(cè)研究，以確定特定區(qū)域引起兒童尿路感染的病原菌對(duì)抗生素的耐藥性，便于優(yōu)化治療管理[6]。本研究分析我院近年來(lái)收治的各類多重耐藥菌尿路感染患兒的病例資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)和病原菌耐藥性情況，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2020年12月期間深圳市兒童醫(yī)院收治的152例各類多重耐藥菌尿路感染患兒的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，其中男性97例，女性55例；年齡1 d至17歲，平均25.7個(gè)月。152例中合并泌尿系畸形129例，單純性膀胱炎21例，腎膿腫1例，尿道外傷1例。尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南[7]進(jìn)行，即尿常規(guī)鏡檢白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5個(gè)/HP，尿培養(yǎng)細(xì)菌計(jì)數(shù)≥105cfu/mL。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合尿路感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且藥敏結(jié)果對(duì)通常敏感的3類或3類以上藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合尿路感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)或者藥敏結(jié)果少于3類對(duì)通常敏感的藥物呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。

1.2 檢查方法 所有懷疑尿路感染者均在抗生素使用前送尿培養(yǎng)檢查及完善病原菌分析。具體操作：清潔外陰后，取中段尿標(biāo)本；留置導(dǎo)管者，經(jīng)導(dǎo)管留取尿液。標(biāo)本送檢后應(yīng)用全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀(法國(guó)梅里埃公司)，菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)使用該公司提供的GNI和GNS板卡，根據(jù)CLSI/NCCLS標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。

1.3 資料收集 記錄所有符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)患兒的臨床表現(xiàn)、泌尿系統(tǒng)畸形分類、菌株分布及其藥敏結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及感染情況 152例患兒中發(fā)熱60例次，尿路刺激癥35例次，腹痛、納差12例次。術(shù)后因尿液渾濁檢查尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)尿路感染90例次。

2.2 泌尿系統(tǒng)畸形分類 152例患兒中有129例合并泌尿系統(tǒng)畸形，見(jiàn)表1。

表1 泌尿系統(tǒng)畸形分類

2.3 菌株結(jié)果 152例患兒中130例尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs病原菌，其中大腸埃希菌最多(99例，占76.2%)，肺炎克雷伯菌其次(31例，占23.8%)。17例尿培養(yǎng)出耐碳青酶烯類病原菌，見(jiàn)表2。5例尿培養(yǎng)的病原菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。

表2 17例耐碳青酶烯類病原菌分布

2.4 藥敏結(jié)果 菌株對(duì)臨床常用抗生素進(jìn)行敏感試驗(yàn)，5例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均對(duì)青霉素類藥物(如青霉素、阿莫西林克拉維酸鉀)耐藥，對(duì)呋喃妥因、萬(wàn)古霉素及利奈唑胺的敏感率均為100%。130例產(chǎn)ESBLs病原菌對(duì)抗生素的藥敏結(jié)果見(jiàn)表3。17例耐碳?xì)涿赶╊惒≡鷮?duì)抗生素的藥敏結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 130例產(chǎn)ESBLs病原菌對(duì)抗生素的藥敏結(jié)果

表4 17例耐碳?xì)涿赶╊惒≡鷮?duì)抗生素的藥敏結(jié)果(%)

3 討論

尿路感染是兒科的常見(jiàn)疾病，在引起兒童發(fā)熱的原因中僅次于呼吸道感染。兒童尿路感染的復(fù)發(fā)率高達(dá)30%[8]。對(duì)抗感染治療效果差或反復(fù)發(fā)作的UTI者，建議經(jīng)進(jìn)一步檢查以明確是否合并先天性泌尿系統(tǒng)畸形。先天性泌尿系統(tǒng)畸形占人體先天畸形的30%～40%，是兒童較常見(jiàn)的畸形，可以出現(xiàn)多種并發(fā)癥，通常以反復(fù)尿路感染為主[9]。長(zhǎng)期、反復(fù)抗生素的使用容易造成耐藥菌的產(chǎn)生。同時(shí)，臨床上多重耐藥菌的感染的病例逐漸增多并且治療難度大，此類患者應(yīng)引起臨床重視，爭(zhēng)取早期診斷，及時(shí)予以有效治療，保護(hù)腎功能，改善預(yù)后。致病菌的分布及耐藥性受地區(qū)、年齡等多種因素影響。了解本地區(qū)多重耐藥病原菌的分布及耐藥性以及如何合理選用抗生素是臨床醫(yī)師需要關(guān)注的問(wèn)題[10]。

兒童尿路感染無(wú)明顯典型癥狀，通常臨床表現(xiàn)多種多樣。其中嬰幼兒以不明原因發(fā)熱常見(jiàn)；其次為典型的尿路刺激征多見(jiàn)于大年齡兒童，少部分以消化道表現(xiàn)為首發(fā)癥狀；更多的是無(wú)癥狀尿路感染或無(wú)癥狀菌尿[11-12]。因此，對(duì)于不明原因發(fā)熱的新生兒及嬰幼兒，尤其發(fā)熱是唯一癥狀時(shí)，需要高度警惕尿路感染可能，應(yīng)盡早完善尿常規(guī)檢查。兒童期UTI可有腹痛、腎區(qū)叩痛，亦可伴有排尿刺激癥狀。對(duì)于初次尿路感染患兒，建議行超聲檢查以便于發(fā)現(xiàn)是否合并泌尿系統(tǒng)畸形。明確合并泌尿系畸形者，需定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)了解有無(wú)白細(xì)胞增高，及時(shí)發(fā)現(xiàn)UTI[13]。

本研究認(rèn)為由多重耐藥菌引起的尿路感染的兒童多數(shù)合并泌尿系畸形(82.9%)，常見(jiàn)的前三種泌尿系畸形分別是腎盂輸尿管連接處梗阻、膀胱輸尿管反流、輸尿管末端梗阻。泌尿系畸形可能造成尿路不同程度的梗阻，細(xì)菌不易被沖洗清除，容易在淤積的尿液中大量繁殖。同時(shí)梗阻部位以上的尿液淤積造成尿路組織所受壓力改變，破壞局部防御屏障作用，對(duì)組織器官造成損害，加重腎功能損害。合并泌尿系畸形的尿路感染難以持續(xù)控制，容易反復(fù)發(fā)作，反復(fù)耐藥菌引起的尿路感染將導(dǎo)致腎瘢痕產(chǎn)生[14]。根據(jù)2020年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)診療指南，常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)畸形將是否存在反復(fù)泌尿系感染作為手術(shù)指征之一。因此，反復(fù)尿路感染合并有泌尿系畸形的患兒，在使用合適抗菌藥物控制尿路感染的同時(shí)建議盡早接受手術(shù)治療。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在152例患兒中90例患兒是術(shù)后尿液渾濁檢查尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)尿路感染，約占總數(shù)的59.2%，60例患兒是未接受手術(shù)者或手術(shù)前出現(xiàn)尿路感染，2例患兒是膀胱造影后尿路感染。說(shuō)明兒童泌尿系畸形術(shù)后發(fā)生的尿路感染很常見(jiàn)，其原因可能是：(1)術(shù)前存在隱匿性泌尿系感染；(2)術(shù)中無(wú)菌操作不嚴(yán)格；(3)免疫力低下導(dǎo)致病原菌入侵；(4)術(shù)后留置的引流管及尿管容易引起病原菌入侵[15]。為了幫助降低泌尿系畸形術(shù)后出現(xiàn)尿路感染的概率，應(yīng)考慮下列幾點(diǎn)：(1)泌尿系統(tǒng)畸形手術(shù)屬于污染手術(shù)，術(shù)前使用合適抗生素；(2)術(shù)中嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作；(3)術(shù)后避免長(zhǎng)時(shí)間留置引流管。2例患兒是泌尿系畸形患兒行膀胱造影后出現(xiàn)尿路感染，提示對(duì)于有泌尿系侵入性操作的患兒，建議操作前后使用合適的抗菌素預(yù)防尿路感染。

分析近年來(lái)由多重耐藥菌引起的尿路感染的病例發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌是引起兒童尿系統(tǒng)路感染的主要細(xì)菌，其次是肺炎克雷伯菌。這兩種細(xì)菌都是腸道正常菌群，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)腸道微生態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致內(nèi)源性感染。ESBLs的常用定義是，ESBLs為β-內(nèi)酰胺酶，是由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)的，使細(xì)菌對(duì)青霉素、第一代、第二代和第三代頭孢菌素和氨曲南產(chǎn)生耐藥性，而β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸會(huì)抑制這種酶。為了減少產(chǎn)ESBLs的菌株的出現(xiàn)，應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間使用頭孢菌素或同類間頻繁替代，以減少細(xì)菌對(duì)內(nèi)酰胺抗菌藥物的耐藥性的產(chǎn)生和播散[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，治療產(chǎn)ESBLs菌株所致的感染，以亞胺培南和加酶抑制劑的復(fù)方制劑為首選，即使第3代或第4代頭孢菌素在體外對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株敏感，在體內(nèi)的抗菌效果也不好[17]。從表3的結(jié)果分析得出，以治療產(chǎn)ESBLs病原菌的尿路感染為例，亞胺培南及美羅培南敏感率均為100%，哌拉西林他唑巴坦鈉敏感率為96.2%，頭孢吡肟敏感率為58.4%，頭孢他啶敏感率為54.6%。美羅培南及亞胺培南屬于高級(jí)別廣譜抗菌藥物，其價(jià)格昂貴，通常用于危重病例和一般抗菌藥物治療無(wú)效的尿路感染。對(duì)兒童而言，治療產(chǎn)ESBLs菌株所致的尿路系統(tǒng)感染，可優(yōu)先考慮加酶抑制劑的復(fù)方制劑，其可幫助降低產(chǎn)ESBLs菌株在醫(yī)院的流行。

鑒于兒童的特殊性，兒童可使用的口服藥物不多，臨床主要以頭孢類抗菌素及青霉素類抗菌素為主。對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)尿路感染合并有泌尿系畸形或者術(shù)后長(zhǎng)期帶引流管的兒童，需要口服類抗生素預(yù)防和治療尿路感染。本研究發(fā)現(xiàn)呋喃妥因?qū)Ξa(chǎn)ESBLs大腸埃希菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有良好的敏感率。呋喃妥因主要經(jīng)腎臟代謝，在尿路中的濃度較高，可推薦用于治療非發(fā)熱性尿路感染及門(mén)診需長(zhǎng)期預(yù)防用藥的兒童[18]。但呋喃妥因?qū)Ξa(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的敏感率偏低，僅有19.4%。

耐碳青酶烯類病原菌主要以陰性桿菌為主。耐碳青酶烯類導(dǎo)致的尿路感染治療困難，往往需要長(zhǎng)期使用抗生素，容易出現(xiàn)菌群失調(diào)。根據(jù)研究數(shù)據(jù)分析，僅有左氧氟沙星、慶大霉素及復(fù)方新諾明對(duì)耐碳青酶烯類病原菌的敏感率高于50%。由于氟喹諾酮類藥物腎毒性較大，并且其對(duì)兒童軟骨發(fā)育有可能潛在影響，需慎重用藥。復(fù)方新諾明屬于磺胺類抗菌藥，年齡小于2個(gè)月的兒童禁用。對(duì)于耐碳青酶烯類病原菌感染的兒童，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道有推薦使用磷霉素聯(lián)合碳青霉烯類治療耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染[19]，治愈率可達(dá)76.92%。

綜上所述，由多重耐藥菌引起的尿路系統(tǒng)感染兒童，多數(shù)合并泌尿系畸形，致病菌以產(chǎn)ESBLs病原菌為主，其中產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌占多數(shù)，臨床上治療此類細(xì)菌感染可優(yōu)先考慮加酶抑制劑，如哌拉西林他唑巴坦鈉，其治療效果優(yōu)于第3代或第4代頭孢菌素。治療非發(fā)熱性尿路感染及門(mén)診需長(zhǎng)期預(yù)防用藥的兒童，可考慮使用呋喃妥因。