安升，舒忙巧

長安醫(yī)院神經內科1、精神科2，陜西 西安 710016

隨著現代生活水平的不斷提高、生活方式及飲食習慣的改變，腦卒中的發(fā)病率逐年提高。抑郁是腦卒中常見并發(fā)癥之一，表現為情緒持久低落，嚴重時甚至會出現自殺等極端行為，威脅患者身心健康和生命安全，給患者家庭及社會均帶來極大負擔，同時抑郁還會抑制患者神經功能恢復，使患者腦卒中癥狀恢復緩慢甚至惡化[1-2]。因此改善患者心理癥狀，緩解其絕望、悲傷、沮喪等不良情緒，對臨床治療腦卒中具有重要意義[3]。目前藥物是腦卒中合并抑郁主要干預方式，米氮平是中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，是治療腦卒中合并抑郁常見藥物，可有效改善患者抑郁癥狀，但米氮平用藥過程中易出現食欲、體質量增加等不良癥狀。為了減少米氮平帶來的不良反應，臨床嘗試采用聯合用藥的方法對腦卒中合并抑郁患者進行治療，以期盡快改善患者抑郁癥狀，減少米氮平用藥時間[4-5]。本研究將探討小劑量氟伏沙明聯合米氮平治療老年腦卒中合并抑郁患者認知功能的影響，以期為臨床治療該類患者的用藥方式選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取長安醫(yī)院神經內科2018年1月至2021年1月收治的96例老年腦卒中合并抑郁患者為研究對象。納入標準：(1)所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中腦卒中的診斷標準；(2)所有患者均符合《中國精神障礙分類與診斷標準》3版(CCMD-3)[7]中抑郁癥的診斷標準；(3)年齡≥60歲。排除標準：(1)伴有肝、肺、腎等臟器功能嚴重不足者；(2)藥物過敏者；(3)免疫缺陷者；(4)惡性腫瘤者；(5)凝血功能障礙者。按隨機數表法將患者分為聯合組和對照組，每組48例。聯合組患者中男性21例，女性27例；年齡60～79歲，平均(66.07±2.97)歲；身體質量指數(BMI)21～26 kg/m2，平均(23.87±1.88)kg/m2；文化程度：初中12例，中?；蚋咧?8例，大專及以上8例；基礎疾?。禾悄虿?2例，高血壓15例。對照組患者中男性22例，女性26例；年齡61～80歲，平均(65.97±3.01)歲；BMI 20～25 kg/m2，平均(23.54±1.20)kg/m2；文化程度：初中14例，中?；蚋咧?7例，大專及以上7例；基礎疾病：糖尿病14例，高血壓13例。兩組患者的基本資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均行常規(guī)治療，包括常規(guī)營養(yǎng)神經、改善微循環(huán)、抗血小板聚集等，對于合并糖尿病、高血壓患者積極行降血壓、降糖治療。對照組患者采用米氮平(山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字H20080101)治療，初始劑量為15 mg/d，1周內劑量逐漸加至30 mg/d，睡前口服。聯合組患者在對照組治療基礎上加用小劑量馬來酸氟伏沙明(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20058921)治療，50 mg/次，1次/d，1周內劑量逐漸加至100～150 mg/d。兩組均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)心理狀態(tài)及神經功能：兩組患者分別在入院及治療4周后采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、蒙特利爾認知量表(MoCA)評估心理狀態(tài)，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估神經功能。HAMD共有17項，其中有10項每項為0～4分，有7項每項0～2分，所有項目分數之和為HAMD總評分，HAMD總分＜8分為正常，8～20分為輕度抑郁，21～35分為中度抑郁，＞35分為重度抑郁；NIHSS包含11個項目，分別為意識水平、意識水平提問、意識水平指令，凝視，視野，面癱，左上肢運動、右上肢運動、左下肢運動、右下肢運動，機體共濟失調，感覺，語言，構音障礙，消退和不注意，分值范圍0～41分，得分越高患者神經功能缺損越嚴重；MoCA包括命令、語言、注意力、記憶、視空間、抽象及定向7項，對教育年限＜12年的患者，以評分加1來糾正教育偏差，MoCA總分為30分，患者評分越高，表明患者認知功能越好。(2)實驗室指標檢測：兩組患者分別在入院及治療4周后取晨起空腹靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測S100B蛋白(S100B)、血清腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)水平。(3)不良反應：統(tǒng)計兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0軟件對數據進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗正態(tài)性，呈正態(tài)分布資料，以均數±標準差(x-±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組內比較采取配對樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的HAMD、NIHSS評分比較 兩組患者治療前的HAMD、NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療后的HAMD、NIHSS評分明顯低于治療前，且聯合組患者治療后的HAMD、NIHSS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的HAMD、NIHSS評分比較(分，±s)

表1 兩組患者治療前后的HAMD、NIHSS評分比較(分，±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數NIHSS評分 HAMD評分治療前治療后治療前治療后聯合組對照組t值P值48 48 13.21±3.68 13.54±3.78 0.433 0.666 5.21±1.29a 9.21±2.21a 10.830 0.001 24.56±4.16 24.68±4.28 0.139 0.890 8.67±2.97a 12.25±3.51a 5.394 0.001

2.2 兩組患者治療前后的MoCA評分比較 兩組患者治療前的命令、語言、注意力、記憶、視空間、抽象、定向評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療后的命令、語言、注意力、記憶、視空間、抽象、定向評分明顯高于治療前，且聯合組患者治療后的注意力、記憶、視空間、抽象評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的MoCA評分比較(分，±s)

表2 兩組患者治療前后的MoCA評分比較(分，±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

項目命令語言注意力記憶視空間抽象定向時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后聯合組(n=48)2.57±0.31 2.70±0.24a 1.50±0.41 1.73±0.24a 2.42±0.21 2.67±0.16a 2.42±0.69 4.47±0.51a 1.28±0.42 2.67±0.56a 4.56±0.42 5.36±0.39a 4.56±0.34 4.79±0.31a對照組(n=48)2.58±0.24 2.68±0.18a 1.51±0.39 1.67±0.23a 2.43±0.19 2.56±0.21a 2.43±0.68 3.56±0.52a 1.29±0.49 2.05±0.57a 4.58±0.45 4.99±0.42a 4.57±0.31 4.76±0.30a t值0.177 0.462 0.122 1.251 0.245 2.887 0.072 11.235 0.107 5.376 0.225 4.473 0.151 0.482 P值0.860 0.645 0.903 0.214 0.807 0.005 0.943 0.001 0.915 0.001 0.822 0.001 0.881 0.631

2.3 兩組患者治療前后的血清S100B、BDNF水平比較 兩組患者治療前的血清S100B、BDNF水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療后的血清S100B水平明顯低于治療前，而血清BDNF水平明顯高于治療前，且聯合組患者治療后的血清S100B水平明顯低于對照組，血清BDNF水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清S100B、BDNF水平比較(μg/L，±s)

表3 兩組患者治療前后的血清S100B、BDNF水平比較(μg/L，±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別聯合組對照組t值P值例數48 48治療前0.12±0.03 0.13±0.03 1.633 0.106治療后0.05±0.01a 0.07±0.02a 6.197 0.001治療前6.85±1.23 6.89±1.26 0.157 0.876治療后12.98±1.29a 10.21±2.01a 8.035 0.001 S100B BDNF

2.4 兩組患者的不良反應比較 聯合組患者的不良反應發(fā)生率為16.67%，略高于對照組的12.50%，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.335，P=0.563＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

腦卒中會對患者情緒有關的神經通路造成損傷，使5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、多巴胺等神經遞質水平下降，致使抑郁發(fā)生[8]。抑郁患者主要表現為認知障礙、意志活動減退等，還常伴有絕望、沮喪等負性情緒，患者治療配合度及主動性、用藥依從性均會明顯下降，嚴重影響治療效果，不利于神經功能恢復，最后形成惡性循環(huán)[9-10]。因此，改善患者抑郁癥狀對臨床治療腦卒中具有重要意義。

本研究中，聯合組治療后HAMD、NIHSS評分顯著低于治療前及對照組治療后。提示小劑量氟伏沙明聯合米氮平治療老年腦卒中合并抑郁患者具有較好療效，可顯著改善患者抑郁癥狀，對患者神經功能的修復也具有積極意義。具體原因分析如下：氟伏沙明是常見5-HT再攝取抑制劑，對其他神經遞質及受體不敏感，但可提高前膜間隙5-HT水平，從而發(fā)揮抗抑郁的目的[11]。同時，高濃度5-HT還可促進血管再生、軸突芽生等修復機制發(fā)生，對神經元起到調節(jié)作用，提高大腦皮層敏感性，調節(jié)相關突觸變化的閾值，進而影響大腦皮層的修復性和可塑性，以此對患者神經功能進行修復[12]。

本研究中，兩組治療后命令、語言、記憶、視空間、抽象、定向評分均顯著高于治療前，聯合組治療后注意力、記憶、視空間、抽象評分明顯高于對照組。另外聯合組治療后的血清S100B水平明顯低于對照組治療后，而血清BDNF水平明顯高于對照組治療后。提示小劑量氟伏沙明聯合米氮平治療老年腦卒中合并抑郁患者可有效改善其認知功能。BDNF是機體重要神經營養(yǎng)因子，由人體腦組織合成，分布于腦內各部位，以海馬、腦皮質分布最為豐富，BDNF與神經系統(tǒng)生長及神經元存活具有較大相關性，具有增加突觸可塑性、加速神經細胞軸突生等作用，是影響大腦可塑性的重要指標，其水平的上升可促進神經功能恢復[13]。S100B是酸性鈣結合蛋白，也是神經膠質細胞標記蛋白之一，在神經膠質細胞中分布廣泛。當患者神經膠質細胞受損時，可溶性S100B釋放至細胞外，穿過受損血腦屏障進入血液，因此S100B水平的升高是中樞神經系統(tǒng)神經膠質細胞受損的表現。提示S100B、BDNF水平與患者認知功能的損傷密切相關。5-HT水平與大腦神經系統(tǒng)調節(jié)息息相關，5-HT再攝取抑制劑可通過影響大腦皮層和海馬區(qū)神經調節(jié)來促進神經元細胞增殖和營養(yǎng)因子表達，形成突觸、軸突芽生，改善缺血導致的腦細胞凋亡，利于神經功能的修復，同時還能改善大腦感知容量，提高大腦對外界信息的加工和對行為的調節(jié)，以此提高大腦執(zhí)行功能，改善患者認知功能[14-15]。因此采用小劑量氟伏沙明對老年腦卒中合并抑郁患者治療后，患者神經功能逐漸修復，S100B上升下降，BDNF水平上升，患者認知功能也隨之改善[16-17]。既往研究中孫蕓[18]也發(fā)現5-HT再攝取抑制劑可顯著改善患者認知功能，證實了此結論。另外本研究還對用藥安全性進行分析，發(fā)現兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示小劑量氟伏沙明治療腦卒中合并抑郁患者安全性較高。

綜上，小劑量氟伏沙明聯合米氮平治療老年腦卒中合并抑郁患者療效較好，可顯著改善患者抑郁癥狀，改善患者神經功能，且未見嚴重不良反應。