石敏，王瓊，李文娟，李曉苗

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，陜西 西安 710032

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，行為習(xí)慣、飲食習(xí)慣及遺傳等是其主要致病因素[1]。2型糖尿病在糖尿病中占比較大，約為90%，其主要由胰島素抵抗導(dǎo)致。然而這類病患并沒(méi)有完全喪失胰島功能，只是胰島素作用被減弱。一些患者胰島素的分泌量增加，僅僅是胰島素能力處于相對(duì)匱乏的狀態(tài)[2]。因此，對(duì)于初診2型糖尿病患者需以延遲減弱胰島功能為主，藥物降糖是其主要治療方式。胰島素強(qiáng)化干預(yù)為初診2型糖尿病病患治療的高效方式，能夠使一些患者于用藥后的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)無(wú)需藥物干預(yù)就能使血糖維持在正常水平，也被稱為2型糖尿病蜜月期[3]。然而長(zhǎng)時(shí)間使用胰島素會(huì)使患者體型發(fā)生變化、體質(zhì)量增加，且肥胖也會(huì)提高出現(xiàn)心腦血管意外的概率[4]。二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線用藥，效果顯著[5]。利拉魯肽屬于新型的GLP-1類似物，不僅能有效控制血糖，還能夠使β細(xì)胞功能改善、體質(zhì)量得到控制及低血糖發(fā)生率降低[6]?；诖耍狙芯恐荚谔接懤旊穆?lián)合胰島素及二甲雙胍治療初診2型糖尿病的療效及其對(duì)患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平及糖脂代謝的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月至2021年11月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科治療的176例初診2型糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[7]；②屬于初診者，即之前沒(méi)有服用過(guò)任何降糖藥物；③能夠正常交流、溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的全身性疾病者；②有藥物過(guò)敏史者；③伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；④伴有重度感染者。按照隨機(jī)單雙數(shù)法將患者分對(duì)照組(單數(shù))和研究組(雙數(shù))各88例。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別對(duì)照組研究組χ2/t值P值例數(shù)88 88年齡(歲)48.53±5.26 49.21±5.77 0.817 0.415男49(55.68)47(53.41)女39(44.32)41(46.59)0.092 0.762高血壓26(29.55)28(31.82)0.107 0.744高血脂34(38.64)35(39.77)0.024 0.877性別

1.2 治療方法 對(duì)照組患者用胰島素與二甲雙胍(商品名：格華止；規(guī)格：0.5 g/片；中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))治療：三餐前皮下注射門冬胰島素，睡前皮下注射地特胰島素，此外，口服二甲雙胍，每次0.5 g，3次/d。研究組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上使用利拉魯肽(規(guī)格：18 mg/支；丹麥諾和諾德制藥公司生產(chǎn))治療：1～7 d，每天皮下注射0.6 mg；若沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，8～14 d，每天皮下注射1.2 mg；15 d～治療結(jié)束，每天皮下注射1.8 mg。治療過(guò)程中若胃腸道不良反應(yīng)嚴(yán)重，則退回到耐受劑量。兩組患者均治療1個(gè)月。治療1個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床療效[7]：顯效，糖化血紅蛋白(HbA1c)與血糖水平均正常，且相對(duì)穩(wěn)定；有效，HbA1c不足9.0%，空腹血糖介于6.0～7.8 mmol/L，餐后2 h血糖介于7.8～10.0 mmol/L；無(wú)效，血糖與HbA1c未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。(2)Hcy、Cys C、hs-CRP、空腹血糖、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)水平：采集所有患者治療前后肘靜脈血5 mL，轉(zhuǎn)速、半徑分別設(shè)置為3 000 r/min、15 cm，保持10 min，將血清分離，存于-70℃的環(huán)境中待檢。Hcy、Cys C選擇酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，hs-CRP選擇免疫比濁法檢測(cè)，空腹血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、HDL、TG使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 研究組患者的治療總有效率為96.59%，明顯高于對(duì)照組的81.82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.971，P=0.002＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較 治療前，兩組患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平明顯低于治療前，且研究組患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)88 88治療前13.65±3.18 13.81±2.92 0.348 0.729治療后9.03±1.47a 7.40±1.31a 7.766 0.001治療前3.81±0.46 3.85±0.41 0.609 0.543治療后2.46±0.49a 1.35±0.30a 18.124 0.001治療前4.81±0.39 4.76±0.53 0.713 0.477治療后3.38±0.33a 2.20±0.27a 25.961 0.001 Hcy(μmol/L) Cys C(mg/L) hs-CRP(mg/L)

2.3 兩組患者治療前后的糖脂代謝水平比較 治療前，兩組患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、HDL、TG水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、TG水平明顯低于治療前，HDL水平明顯高于治療前，且研究組患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、TG水平明顯低于對(duì)照組，HDL水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的糖脂代謝水平比較(±s，mmol/L)

表4 兩組患者治療前后的糖脂代謝水平比較(±s，mmol/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)88 88治療前9.04±0.79 9.13±0.82 0.742 0.459治療后6.91±0.38a 6.23±0.41a 11.411 0.001治療前12.18±1.39 12.30±1.25 0.602 0.548治療后9.25±0.96a 8.08±0.74a 9.055 0.001治療前4.30±0.66 4.31±0.61 0.104 0.917治療后3.54±0.59a 2.61±0.44a 11.854 0.001治療前6.29±1.19 6.31±1.26 0.108 0.914治療后4.80±0.67a 3.84±0.70a 9.294 0.001治療前1.09±0.07 1.07±0.09 1.645 0.102治療后1.26±0.13a 1.56±0.15a 14.178 0.001治療前2.79±0.41 2.76±0.38 0.503 0.615治療后2.31±0.19 1.77±0.23 16.980 0.001空腹血糖 餐后2 h血糖 LDL HDL TG TC

3 討論

目前我國(guó)18歲及以上人群患有糖尿病的概率為11.2%[7]，2型糖尿病主要是由于胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞的功能衰退引發(fā)[8]。治療2型糖尿病的原則是糾正代謝紊亂、消除癥狀、降低血糖濃度，常見藥物主要包括雙胍類、磺脲類、胰島素及α葡萄糖苷酶抑制劑等[9]。

胰島素強(qiáng)化治療能夠使初次確診的2型糖尿病患者的血糖水平在短時(shí)間內(nèi)控制到正常水平，進(jìn)而使由于胰島β細(xì)胞功能衰退造成的胰島素水平降低得到彌補(bǔ)[10]。然而大部分初診2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，長(zhǎng)時(shí)間使用胰島素不僅會(huì)使患者體質(zhì)量上升，還可能造成外源性高胰島素血癥，加速大血管事件的發(fā)生發(fā)展，不利于長(zhǎng)期控制血糖[11]。聯(lián)合其他作用機(jī)制的藥物對(duì)初診2型糖尿病患者進(jìn)行干預(yù)為當(dāng)前治療的新思路。

二甲雙胍可以降低肝臟葡萄糖輸出，加快其他組織、臟器消耗及吸收血液內(nèi)的葡萄糖的速度，從而使血糖水平降低，同時(shí)，它能夠加速合成糖原與脂肪，從而使人體的胰島素抵抗?fàn)顩r改善，提升機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度[12]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽類藥物，以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，使胃腸蠕動(dòng)降低、腸胃排空延緩、餐后血糖波動(dòng)減少，同時(shí)還能干預(yù)神經(jīng)中樞，使飽腹感增加，進(jìn)而降低食欲[13]。除此之外，利拉魯肽能夠使胰島β細(xì)胞增殖分化加快，延緩細(xì)胞凋亡，最終使胰島β細(xì)胞功能增強(qiáng)。賀菲菲等[14]的研究表明，利拉魯肽能夠有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的血糖水平，同時(shí)能有效改善血脂代謝水平。本研究顯示，通過(guò)利拉魯肽聯(lián)合胰島素及二甲雙胍治療的初診2型糖尿病患者的血糖、LDL、TC、TG水平均明顯低于胰島素和二甲雙胍治療的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明利拉魯肽聯(lián)合胰島素及二甲雙胍能夠使糖脂代謝維持到正常水平。利拉魯肽改善糖脂代謝水平的作用機(jī)制是它可以對(duì)人體的免疫信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥狀態(tài)進(jìn)行影響。2型糖尿病患者因?yàn)橐葝u素不足或胰島素抵抗，使Hcy不能正常代謝，使Hcy表達(dá)升高。Hcy對(duì)血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞、血小板、凝血因子等發(fā)揮作用而導(dǎo)致血管病變，進(jìn)而使血管疾病的發(fā)生率增加。Cys C能夠較好地反映腎小球?yàn)V過(guò)率水平，研究表明，2型糖尿病病患的CysC表達(dá)水平高于健康者[15]。hs-CRP表達(dá)的提升同機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損壞程度息息相關(guān)，它能夠誘導(dǎo)纖溶酶原激活物-1表達(dá)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的損壞程度加劇。2型糖尿病患者機(jī)體hs-CRP水平的提升是因?yàn)槠潴w內(nèi)較高的血糖水平刺激氧化應(yīng)激，一方面使肝細(xì)胞加快合成與釋放hs-CRP，另一方面使胰島素抵抗作用加劇，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，利拉魯肽聯(lián)合胰島素及二甲雙胍能夠降低初診2型糖尿病患者體內(nèi)的Hcy、CysC和hs-CRP水平。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合胰島素及二甲雙胍治療初診2型糖尿病能明顯改善患者的血清Hcy、CysC、hs-CRP及糖脂代謝水平，臨床治療效果顯著，值得推廣應(yīng)用。