龍運(yùn)芝 張湘燕 邵松軍 汪國(guó)雨

1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州貴陽(yáng) 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州貴陽(yáng) 550002

最新國(guó)際癌癥機(jī)構(gòu)研究數(shù)據(jù)顯示，肺癌是癌癥中發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌按組織病理學(xué)分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），NSCLC 約占肺癌的85%，NSCLC 又包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌等多種類型，其中鱗癌占20%～30%，腺癌約占40%[2]。肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）屬于NSCLC 中罕見的組織類型，兼有癌和肉瘤的組織學(xué)特性，占原發(fā)性肺癌的0.1%～0.4%，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，為晚期，預(yù)后不佳[3-4]。經(jīng)查閱和復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)對(duì)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科近期收治的1 例診斷為肺鱗癌合并肺肉瘤樣癌變的患者相關(guān)臨床資料進(jìn)行整合分析，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該混合型腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者65 歲，男，因“咳嗽、咳痰20 余天”于2020 年11 月13 日入我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療。有長(zhǎng)期吸煙史，20 支/d，50 余年，未戒煙。體格檢查：全身淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸音稍粗，雙肺未聞及干濕性啰音。心臟及腹部查體無(wú)陽(yáng)性體征。輔助檢查：（2020 年11 月15 日）胸部+腹部CT 增強(qiáng)掃描示考慮右肺中葉中央型肺癌并右肺中葉阻塞性肺炎，右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1）。顱腦MRI 平掃+增強(qiáng)示左側(cè)腦室前角旁、左側(cè)基底節(jié)區(qū)及橋腦多發(fā)軟化灶并膠質(zhì)增生。淺表淋巴結(jié)B 超示左頸部淋巴結(jié)最大為1.7 cm×0.4 cm，左鎖骨上淋巴結(jié)最大為0.95 cm×0.34 cm。呼吸道血清腫瘤標(biāo)志物示鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原2.12 ng/ml，癌胚抗原2.4 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶11.0 μg/ml，胃泌素釋放肽前體56.2 pg/ml。電子支氣管鏡檢查示右中葉開口新生物（圖2）。支氣管鏡（右中葉）活檢病理：支氣管黏膜慢性炎伴較多組織變性、壞死，局灶見少許上皮樣及退變梭形異型細(xì)胞，懷疑腫瘤。結(jié)合免疫組織化學(xué)染色考慮鱗狀細(xì)胞癌，局灶傾向肉瘤樣癌分化。免疫組織化學(xué)染色標(biāo)記結(jié)果：CK 廣（+）、P40（+）、P63（+）、Vimentin（梭形細(xì)胞+）、CK7（少數(shù)細(xì)胞+）、NapsinA（-）、TTF-1（-）、CD56（局灶+）、Syn（-）、CgA（-）、SMA（-）、Desmin（-）、S-100 多克隆（-）、CD34（血管+）、Ki-67（5%～30%+）（圖3）。最終診斷：右側(cè)原發(fā)性肺鱗癌（局灶傾向肉瘤樣癌分化）并右肺門、左側(cè)頸部、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T3N3MxⅢC 期）。治療上予卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，經(jīng)上述方案治療4 個(gè)周期后復(fù)查患者肺部增強(qiáng)CT結(jié)果提示腫瘤較前縮?。▓D4），考慮治療有效。該患者目前仍在繼續(xù)治療和隨訪中。

圖1 肺部CT 檢查結(jié)果

圖2 電子支氣管鏡檢查結(jié)果

圖3 支氣管鏡病理檢查結(jié)果

圖4 經(jīng)4 周期化療后復(fù)查胸部CT 檢查結(jié)果

2 討論

肺癌嚴(yán)重威脅人們的健康。鱗狀細(xì)胞肺癌（squamous-cell lung cancer，SqCLC）是一種相對(duì)惰性的惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，且多為中央型，易合并其他心肺疾病，靶向治療的突變罕見，使得SqCLC 治療困難[5]。相較于其他NSCLC，SqCLC 存在更高的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，抗血管藥物具有局限性，雖然免疫治療可能使部分患者受益，但免疫治療可選擇的治療藥物相對(duì)較少，相關(guān)藥物的臨床研究尚未成熟，傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的化療不良反應(yīng)大，因此肺鱗癌的預(yù)后比肺腺癌差[2,5-6]。PSC 是一種由上皮組織和間葉組織混合形成的惡性腫瘤，以組織中含有肉瘤成分或肉瘤樣分化成分（梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞）為特征，具有低分化，進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，極少見，占原發(fā)性肺癌的0.1%～0.4%[3-4]。依據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)肺部腫瘤組織學(xué)分類[7-8]，PSC 被分為以下5 種亞型：梭形細(xì)胞癌、癌肉瘤、多形性癌、巨細(xì)胞癌和肺母細(xì)胞瘤。美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示[9]，多數(shù)PSC 發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，AJCC 分期Ⅲ期、Ⅳ期分別占24%、48%，相較于其他NSCLC，PSC 的預(yù)后更差、進(jìn)展更快。

PSC 同時(shí)含有癌和肉瘤成份，上皮和間質(zhì)成份混合存在，并可形成移行過(guò)渡區(qū)，提示上皮和間充質(zhì)分化的整體連續(xù)譜系[10]。基于PSC 的組織特點(diǎn)，上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)志物均表達(dá)，因此可用免疫組織化學(xué)檢測(cè)進(jìn)行診斷以及鑒別。常見的上皮細(xì)胞學(xué)生物標(biāo)志物主要為細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）、細(xì)胞角蛋白5/6（CK5/6）、P40 等；而間質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)志物主要為波形蛋白（vimentin）、結(jié)蛋白（desmin）等[11-12]。本病例免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：CK 廣（+）、P40（+）、P63（+）、Vimentin（梭形細(xì)胞+）、CK7（少數(shù)細(xì)胞+）等均呈陽(yáng)性表達(dá)，免疫組織化學(xué)結(jié)果提示鱗狀細(xì)胞癌，局灶傾向肉瘤樣癌分化，同時(shí)具有上皮細(xì)胞成分和間質(zhì)細(xì)胞成分，與文獻(xiàn)報(bào)道PSC 特點(diǎn)一致[11-12]。

本例病理診斷鱗狀細(xì)胞癌，局灶傾向肉瘤樣癌分化，為罕見混合癌，對(duì)這一類特殊的肺癌進(jìn)行診斷和治療，尤為棘手。PSC 惡性程度高、病情進(jìn)展快、預(yù)后較差，有研究對(duì)PSC 患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后與腫瘤大小、是否轉(zhuǎn)移、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM 分期及是否能手術(shù)等因素有關(guān)，早期手術(shù)治療可能是目前最優(yōu)的治療方案[13-14]。對(duì)于PSC 患者，首選的治療方法是根治性手術(shù)切除，但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于腫瘤晚期，已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)；即使部分患者早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)行根治性手術(shù)治療，但術(shù)后仍存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]。PSC對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療不敏感，隨著分子生物學(xué)進(jìn)展，靶向治療及免疫治療逐漸成為PSC 患者的新希望。有研究對(duì)114 例PSC 標(biāo)本行高通量分析顯示[16]，最常見的突變?yōu)镵irsten 鼠肉瘤病毒癌基因（27.2%）、P53基因（22.2%）、表皮生長(zhǎng)因子受體基因（22.2%）。而另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示[17]，Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因、P53 基因突變是PSC 最常見的突變，且突變負(fù)荷高于其他NSCLC。PSC 的突變研究為靶向治療奠定了基礎(chǔ)，上述突變均為PSC 的治療提供了思路。免疫治療是PSC 的另一優(yōu)選，有文獻(xiàn)報(bào)道程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）在絕大部分的PSC組織中表達(dá)，并且在PSC 肉瘤區(qū)域表達(dá)高于癌區(qū)域[18]。有研究者通過(guò)免疫組化和RNA 原位雜交方法比較PD-L1 在NSCLC 原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率相似[19]，程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體PD-L1 構(gòu)成的PD-1/PD-L1 通路激活，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，而抑制該通路，或許可以成為治療PSC 的新方案[20]。

目前靶向治療成為NSCLC 的治療熱點(diǎn)，尤其是肺腺癌，但是對(duì)于SqCLC，雖然基因組研究已得到客觀的數(shù)據(jù)，但基因變異復(fù)雜，表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變率低，間變性淋巴瘤激酶融合基因重排率低，靶向治療并未成為SqCLC 的一線治療方案[21]。免疫治療已成為晚期肺鱗癌患者除外放化療及靶向治療之外的又一重要選擇。近期的研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-1 受體帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇可提高肺鱗癌患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[22]，PD-L1 抗體阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案也使PD-L1 高表達(dá)的肺鱗癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期得到改善[23]。通過(guò)對(duì)比分析上述帕博利珠單抗聯(lián)合化療以及阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案，帕博利珠單抗在無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期上表現(xiàn)更好，尤其在PD-L1 低或者陰性亞組中更為明顯[24]，上述研究數(shù)據(jù)表明，PD-1/PD-L1 通路可用于肺鱗癌，而PSC 含有上皮細(xì)胞癌成份，且PD-L1 在PSC 表達(dá)升高，阻斷該通路可能對(duì)PSC 有益。

3 小結(jié)

本例患者SqCLC 及PSC 并存，且目前已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)[25]，治療上存在巨大挑戰(zhàn)。結(jié)合腫瘤特點(diǎn)及目前NSCLC 治療進(jìn)展，試著選擇卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療聯(lián)合PD-1 抗體卡瑞利珠單抗免疫治療，經(jīng)上述方案治療4 個(gè)周期后復(fù)查患者肺部增強(qiáng)CT 結(jié)果提示腫瘤較前縮小，考慮治療有效。此患者仍在繼續(xù)治療和隨訪中。從該病例上學(xué)習(xí)到，肺癌有多種病理類型，且可能混合存在，在藥物的選擇上需充分考慮適應(yīng)證及禁忌證，且臨床醫(yī)師應(yīng)積極學(xué)習(xí)新知識(shí)，掌握學(xué)術(shù)前沿，在面對(duì)罕見病時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)依據(jù)用藥，積極追蹤治療結(jié)果，為后續(xù)類似疾病治療提供臨床經(jīng)驗(yàn)。