楊旭 ，陶杰，史政榮

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶 400016）

0 引言

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率第四位的惡性腫瘤，死亡率居第三位，是常見的惡性腫瘤之一[1]。目前其治療措施眾多，根治性方案包括肝切除、肝移植、局部消融，姑息性方案有經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、系統(tǒng)治療、放射治療等，系統(tǒng)治療包括免疫治療和靶向治療[2]。原發(fā)性肝癌起病隱匿，我國50%-60%的患者就診時處于中晚期，或因嚴(yán)重肝硬化導(dǎo)致肝儲備功能差，僅20%-30%的患者能夠根治性切除[3,4]。TACE是中晚期肝癌的主要治療方法，同時多種免疫治療藥物（納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗等）相繼獲批肝癌適應(yīng)證，為晚期肝癌患者帶來治療的新突破，但二者聯(lián)合治療的報道極少。本研究旨在探索TACE聯(lián)合免疫治療在不可切除肝癌患者中的近期療效及安全性，提供肝癌治療的新方向。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年1月至2020年8月我院肝膽外科首次診治的31例原發(fā)性肝癌患者臨床資料，病例均達(dá)到原發(fā)性肝癌的臨床或病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：不滿足根治性切除要求或不愿接受手術(shù)治療，肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，治療前未接受針對肝癌的任何治療措施，至少有一個能測量的可評價病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在TACE或免疫治療的禁忌證，伴有其他嚴(yán)重疾病，合并其他惡性腫瘤，臨床資料、輔助檢查資料或隨訪資料不完整。所有患者根據(jù)治療方案不同分為聯(lián)合組（TACE聯(lián)合免疫治療，n=15）和介入組（僅TACE治療，n=16）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患者及家屬的知情同意。

1.2 治療方法

介入組僅行TACE治療，定位單側(cè)股動脈，以Seldinger技術(shù)穿刺插管，置入導(dǎo)管鞘，使用RH導(dǎo)管行腹腔干、腸系膜上動脈造影，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)結(jié)果決定是否尋找其他供血動脈，明確病灶數(shù)目、分布、大小及血供，然后超選腫瘤供血的靶血管，注入多柔比星、雷替曲賽、奧沙利鉑等化療藥物，同時根據(jù)腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同栓塞劑，如碘化油、PVA顆粒、空白微球等，以阻斷腫瘤供血動脈。術(shù)后常規(guī)予以保護(hù)肝功能、質(zhì)子泵抑制劑抑酸、補液等治療，穿刺處鹽袋加壓8小時，囑患者臥床24小時。根據(jù)患者的治療反應(yīng)、影像學(xué)評估結(jié)果及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，決定TACE治療次數(shù)。

聯(lián)合組在TACE基礎(chǔ)上，第一次TACE術(shù)前1-2天開始予以免疫治療（卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗或信迪利單抗200mg），每21天給藥1次，藥物不可耐受或疾病進(jìn)展則終止給藥，結(jié)束隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

TACE術(shù)后1周內(nèi)觀察患者栓塞綜合征（如發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)悶痛、腹脹、厭食）、肝膿腫、肝腎功能損傷、骨髓抑制等發(fā)生情況，治療過程中觀察心肌損傷、皮疹、瘙癢、腹痛腹瀉、甲功異常、疲勞等免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。根據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCEA）5.0版本進(jìn)行不良反應(yīng)分級。

所有患者開始治療后隨訪1年或至患者死亡，每4-6周行相關(guān)輔助檢查進(jìn)行隨訪，包括腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、血生化、心肌損傷標(biāo)志物、凝血功能、甲功、增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI、心電圖等，并進(jìn)行療效評估，比較兩組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（（disease control rate, DCR）、無進(jìn)展生存時間（開始治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間，progression free survival, PFS）、1年生存率，以及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

評估近期療效時，采用修訂的實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solidtumors，mRECIST）：（1）完 全 緩 解（complete response，CR），所有選定的可評價病灶動脈期強(qiáng)化消失；（2）部分緩解（partial response，PR），以所有選定的可評價病灶直徑總和為基線，動脈期強(qiáng)化直徑總和至少縮小30%；（3）疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），所有選定的可評價病灶動脈期增強(qiáng)的總直徑最小值為參考，直徑總和（動脈期增強(qiáng)）至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶；（4）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），不符合 CR 或 PD的病例，即縮?。?0%或增加＜20%?？陀^緩解率=完全緩解和部分緩解的例數(shù)之和/總例數(shù)，疾病控制率=客觀緩解率 +疾病穩(wěn)定的例數(shù)/總例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計量資料，并檢驗其是否滿足正態(tài)分布，使用獨立樣本t檢驗進(jìn)行兩組間差異的比較；計數(shù)資料的組間采用Fisher 確切概率法進(jìn)行差異比較，中位無進(jìn)展生存時間采用Kaplan-Meier法生存分析，并描繪生存曲線。如果P＜0.05，則為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共納入31例患者，均獲得完整隨訪，其中男性25例，女性6例，年齡38-71歲，CNLC 分期Ⅰ a 期 3 例，Ⅰ b 期 10 例，Ⅱ a 期 2 例，Ⅱ b 期3 例，Ⅲ a 期 11 例，Ⅲ b 期 2 例。其中聯(lián)合組 15 例，介入組16例，兩組患者基線資料對比見表1。兩組患者性別、年齡分布、CNLC分期、Child-Pugh分級、腫瘤最大徑、甲胎蛋白、TACE治療次數(shù)等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 聯(lián)合組與介入組患者基線資料

2.2 近期療效分析

介入組無CR病例，PR3例，SD 3例，PD 10例，ORR 18.8%（3/16），DCR 37.5%（6/16）； 聯(lián)合 組 CR 1例，PR 4例，SD 5例，PD 5例，ORR 33.3%（5/16），DCR 66.7%（10/15）。聯(lián)合組總體有效率及疾病控制率均高于介入組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。（見表2）

表2 兩組患者近期療效

2.3 生存分析

介入組1年生存率37.5%（6/15），聯(lián)合組1年生存率60%（9/15），聯(lián)合組1年生存率高于介入組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.289）。以Kaplan-Merier方法分析兩組的PFS，介入組和聯(lián)合組患者中位PFS值分別為6.0（95%CI 3.4-8.6）個月和9.0（95%CI 7.2-10.8）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.803，P=0.028，圖1）。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者TACE術(shù)后均出現(xiàn)栓塞綜合征的不同表現(xiàn)，腹痛、腹脹、發(fā)熱、惡心、嘔吐、血壓升高等，臨床癥狀較輕，予以對癥支持治療后均緩解，其中介入組兩例患者術(shù)后因排尿困難予以導(dǎo)尿。聯(lián)合組8例患者出現(xiàn)肝功能異常，6例患者出現(xiàn)骨髓抑制，其中1例患者骨髓抑制為3級不良反應(yīng)，所有患者均無明顯皮疹、瘙癢、甲功異常、心肌損傷等免疫治療不良反應(yīng)。介入組10例患者出現(xiàn)肝功能異常，4例患者出現(xiàn)骨髓抑制，其中1例患者肝功能異常為3級不良反應(yīng)。兩組患者均無4級以上不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

不可切除的中晚期肝癌患者，主要采用TACE、靶向治療、免疫治療等方案，但治療效果有限，總體生存率偏低。TACE是不可切除肝癌患者的主要治療方法，其使用栓塞材料阻斷腫瘤血供，同時局部灌注化療藥物，兩者聯(lián)合起到抑制腫瘤生長的作用。既往研究表明，不可切除肝癌予以TACE治療，1年生存率 57%，2年生存率 31%，3年生存率26%，中位生存時間19.4個月[5-6]。免疫治療是近年來熱門的腫瘤療法，其通過阻斷PD-1與其受體PD-L1/PD-L2結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞免疫活性，減弱腫瘤免疫逃逸、抑制腫瘤免疫耐受，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。既往一項肝癌隨機(jī)臨床試驗結(jié)果（CheckMate 459），免疫單藥治療ORR 15%，mPFS3.7個月，OS 16.4個月[8]。近年來，Nivolumab、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等免疫治療藥物相繼獲批肝癌適應(yīng)證，在中晚期肝癌患者中應(yīng)用廣泛。

晚期肝癌預(yù)后較差，聯(lián)合療法較單一治療通常療效更好，TACE聯(lián)合靶向治療、免疫治療聯(lián)合靶向治療均有研究證實[9-11]。TACE聯(lián)合免疫治療目前研究較少，CHAO J[12]等人曾報道一例45歲男性患者，初次診斷為右肝巨塊型肝癌（15×12cm），經(jīng)TACE聯(lián)合Tislelizumab治療三個療程后，腫瘤體積明顯縮小，然后行根治性切除，且術(shù)后病檢提示腫瘤邊緣大量淋巴細(xì)胞浸潤。本研究初步證實了TACE聯(lián)合免疫療的療效，結(jié)果顯示：聯(lián)合組ORR 33.3%，DCR 66.7%，介入組ORR 18.8%，DCR 37.5%，聯(lián)合組近期療效高于介入組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行生存分析顯示，聯(lián)合組1年生存率及中位PFS均高于介入組，僅中位PFS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究納入病例數(shù)較少相關(guān)。關(guān)于TACE聯(lián)合免疫治療的機(jī)制，有研究表明，TACE可導(dǎo)致腫瘤局部壞死，釋放腫瘤抗原，被抗原提呈細(xì)胞識別后，腫瘤浸潤的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞增加，從而增強(qiáng)腫瘤特異性的免疫反應(yīng)[13-15]。TACE術(shù)后外周血中Treg細(xì)胞數(shù)量減少，利于增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)[16]。Montasser等人[17]通過對肝癌手術(shù)標(biāo)本的研究，證實TACE增加肝癌組織中PD-1和PD-L1的表達(dá)，可通過TACE聯(lián)合免疫治療增強(qiáng)療效。

本研究安全性良好，無嚴(yán)重的4級不良反應(yīng)發(fā)生，僅2例出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，發(fā)生率較高的栓塞綜合征、肝功能異常、骨髓抑制等予以對癥治療后均緩解，暫未觀察到明顯的免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)，可能與本研究納入患者身體狀態(tài)好、樣本量較小有關(guān)。

綜上，TACE聯(lián)合免疫治療安全性良好，可提高近期療效，改善患者預(yù)后，為中晚期肝癌患者的有效治療方案。但本研究為小樣本的單中心回顧性研究，且隨訪時間較短，對遠(yuǎn)期療效證據(jù)不足。關(guān)于TACE聯(lián)合免疫治療，目前有大量的臨床試驗正在進(jìn)行中，期待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。