向麗娟，王韞琪，李兆萍，戴小萍，周 意

（海南省中醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570203）

卵巢儲(chǔ)備功能減退（DOR）主要表現(xiàn)為卵泡數(shù)量減少和卵母細(xì)胞質(zhì)量降低，是造成不孕和妊娠不良結(jié)局的重要原因［1］。DOR 病程較長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)，可能與遺傳、精神及環(huán)境等因素有關(guān)［2］。目前，對(duì)于有生育要求的DOR患者，多采用人工周期治療（ACT），ACT 根據(jù)月經(jīng)周期變化進(jìn)行干預(yù)，有助于改善下丘腦-垂體功能，促進(jìn)卵泡刺激素（FSH）分泌，防止卵巢殘存卵泡閉鎖［3］，有利于保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能。但既往研究顯示，單用ACT 改善妊娠結(jié)局的價(jià)值有限［4］，而中醫(yī)藥特色療法應(yīng)用于DOR 的治療受到臨床醫(yī)師的青睞。溫經(jīng)湯是《太平惠民和劑局方》收載的經(jīng)典方，已有關(guān)于其在婦科不孕癥、盆腔炎等疾病中應(yīng)用的報(bào)道［5-6］。本研究中探討了溫經(jīng)湯佐治DOR不孕的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015 年美國(guó)生殖學(xué)會(huì)推薦標(biāo)準(zhǔn)［7］并診斷為DOR，符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》推薦標(biāo)準(zhǔn)［8］并診斷為不孕癥，中醫(yī)診斷符合腎虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)［9］；年齡18～35歲；均在我院接受ACT。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)2018-003號(hào)），患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病或凝血功能障礙；對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏或有禁忌證；生殖器官畸形或閉經(jīng)；不孕由男性不育、染色體異常等其他原因引起。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間主動(dòng)要求退出；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018 年4 月至2020 年4 月收治的DOR 不孕患者116 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各58 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（，n=58）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=58）

表1 兩組患者一般資料比較（，n=58）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=58）

組別試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值年齡（歲）28.95±5.07 29.21±4.68 0.287 0.775體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）21.16±0.89 20.90±1.04 1.447 0.151病程（年）2.92±0.57 3.01±0.63 0.807 0.422卵泡刺激素（mIU/mL）15.21±2.77 14.66±2.49 1.125 0.263卵泡刺激素/黃體生成素1.41±0.53 1.39±0.46 0.217 0.839

1.2 方法

兩組患者均接受ACT。月經(jīng)第5 天開(kāi)始口服戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038，規(guī)格為每片1 mg），每次1 片，每日晚餐后口服，持續(xù)21 d；在月經(jīng)第15 天加予地屈孕酮片（Abbott Biologicals B. V. 公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170221，規(guī)格為每片10 mg）口服，每日早晚各1 次，每次1 片，持續(xù)10 d。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用溫經(jīng)湯（組方為，吳茱萸、桂枝各15 g，當(dāng)歸、丹皮、莪術(shù)、川芎、阿膠、地黃、麥冬各10 g，白術(shù)8 g）隨證加減，伴有月經(jīng)量少、腰膝酸軟、潮熱盜汗者加熟地、丹皮、澤瀉各10 g，伴乏力納差、舌淡脈細(xì)、經(jīng)期延長(zhǎng)者加茯苓、白術(shù)各10 g，中藥方劑由醫(yī)院煎藥房煎制，取300 mL，分2 次服用，每4 周入院復(fù)診1次，調(diào)整方劑處方。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）血清學(xué)指標(biāo)，分別于患者治療前后采集空腹靜脈血5 mL，離心，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FSH、黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平。2）子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)，采用超聲診斷儀（探頭頻率5.0～10.0 MHz），測(cè)量卵巢基質(zhì)動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI），記錄子宮內(nèi)膜血流類型（A 型為子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下可見(jiàn)血流信號(hào)，B 型為僅子宮內(nèi)膜下可見(jiàn)血流信號(hào)，C型為子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下均未見(jiàn)明顯血流信號(hào)）。隨訪記錄患者治療后1年內(nèi)的妊娠情況及其結(jié)局。

療效判定［10］：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，將月經(jīng)周期、月經(jīng)量、痛經(jīng)、舌象、脈象、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗及手足心熱證候癥狀作為評(píng)分項(xiàng)，采用Likert 5 級(jí)（0～4 分）評(píng)分法計(jì)分。減分率 =（治療前癥狀總評(píng)分-治療后癥狀總評(píng)分）/治療前癥狀總評(píng)分×100%。顯效，減分率≥70%；有效，30%≤減分率 ＜70%；無(wú)效，減分率 ＜30%?？傆行?= 顯效 +有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

兩組患者均完成治療和1 年隨訪，無(wú)失訪和脫落/剔除病例。結(jié)果見(jiàn)表2至表5。試驗(yàn)組治療后1年內(nèi)的妊娠成功率為62.52%，顯著高于對(duì)照組的46.55%（P＜0.05）。治療后子宮內(nèi)膜血流類型為A 型的比例，試驗(yàn)組由12.07%升至31.03%，對(duì)照組由8.62%升至13.79%，試驗(yàn)組該型的比例顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=58］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=58］

表3 兩組患者血清性激素水平比較（，n=58）Tab.3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups（，n=58）

表3 兩組患者血清性激素水平比較（，n=58）Tab.3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups（，n=58）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3-4）.

組別試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值FSH（mIU/mL）治療前21.36±4.48 20.83±5.02 0.600 0.550治療后15.36±3.93*17.15±3.85*2.478 0.015 FSH/LH治療前2.67±0.71 2.72±0.68 0.387 0.699治療后1.89±0.57*2.34±0.62*4.069＜0.001 E2（pg/mL）治療前42.25±9.60 43.09±10.12 0.459 0.647治療后34.54±8.78*38.81±9.33*2.538 0.013

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜相關(guān)指數(shù)比較（，n=58）Tab.4 Comparison of endometrial related indexes between the two groups（，n=58）

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜相關(guān)指數(shù)比較（，n=58）Tab.4 Comparison of endometrial related indexes between the two groups（，n=58）

治療后0.66±0.09*0.73±0.10 3.963＜0.001組別試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值PI治療前2.69±0.81 2.70±0.74 0.069 0.945治療后2.21±0.63*2.53±0.57 2.869 0.005 RI治療前0.79±0.18 0.76±0.16 0.949 0.345

表5 兩組患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%），n=58］Tab.5 Comparison of the incidence of pregnancy complications between the two groups［case（%），n=58］

3 討論

ACT 是DOR 不孕癥的主要治療方法。ACT 可模擬月經(jīng)周期特點(diǎn)，通過(guò)激素干預(yù)誘導(dǎo)“回跳性”排卵的發(fā)生［11］，這對(duì)于提高妊娠成功率具有重要意義。焦守鳳等［12］認(rèn)為，ACT將性激素用于不孕癥治療，可通過(guò)垂體-卵巢軸負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制FSH 分泌，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常，改善卵泡質(zhì)量。中醫(yī)無(wú)DOR 病名，但有關(guān)DOR 的研究較多，DOR 屬不孕癥、月經(jīng)先期或月經(jīng)后期范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中指出：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子，七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”這明確了腎氣與月經(jīng)、生殖的關(guān)系，腎臟對(duì)DOR 不孕癥發(fā)病具有關(guān)鍵作用。另外，《備急千金要方》記載：“血瘀滯，婦人經(jīng)閉不行。”《醫(yī)林改錯(cuò)》中也描述：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀?！边@明確了腎虛與血瘀證的病理關(guān)系。不孕癥多為腎氣虛弱，造成血行不暢，進(jìn)而導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻，這進(jìn)一步影響腎氣化生作用，由此形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致DOR 不孕的發(fā)生發(fā)展。

溫經(jīng)湯以吳茱萸、桂枝為君藥，其中吳茱萸溫腎散寒，桂枝暖宮化瘀。張智華等［13］也認(rèn)為，吳茱萸、桂枝配方可松弛子宮平滑肌；川芎、當(dāng)歸、丹皮、莪術(shù)為臣藥，養(yǎng)血調(diào)節(jié)，活血祛瘀，增強(qiáng)祛瘀功效；阿膠、白術(shù)、麥冬為佐藥，滋陰養(yǎng)血、養(yǎng)血生津［14］。此方還能加減，以達(dá)到個(gè)體化治療的目的。腎虛血瘀證患者以溫腎散寒為主，同時(shí)注重補(bǔ)益腎氣，將活血與溫陽(yáng)藥物配伍使用，避免活血過(guò)于攻伐，有助于促進(jìn)卵泡發(fā)育，保護(hù)卵巢功能。

FSH，F(xiàn)SH/LH 及E2是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的主要指標(biāo)［15］。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后的FSH，F(xiàn)SH/LH，E2水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示臨床應(yīng)用溫經(jīng)湯有助于保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能，提高排卵成功率。溫經(jīng)湯可通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制FSH 及 LH 的分泌，進(jìn)而促進(jìn)抗繆勒管激素釋放［16］，阻斷病情進(jìn)展。李丹等［17］也認(rèn)為，溫經(jīng)湯可能通過(guò)抑制催乳素，促進(jìn)下丘腦LH 分泌，加快排卵。子宮內(nèi)膜容受性與妊娠成功率具有顯著相關(guān)，良好的子宮內(nèi)膜容受性將為受精卵的分泌和著床創(chuàng)造條件［18］。溫經(jīng)湯具有溫經(jīng)、補(bǔ)腎、活血功效，可發(fā)揮調(diào)暢沖任、補(bǔ)腎宜精作用，從而改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)平衡，增加子宮內(nèi)膜局部血流，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，改善妊娠結(jié)局［19］。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后的PI 和RI 均顯著低于對(duì)照組，證實(shí)應(yīng)用溫經(jīng)湯有助于改善子宮內(nèi)膜容受性；試驗(yàn)組治療后的子宮內(nèi)膜血流類型以B型為主，且A型比例也顯著升高，提示溫經(jīng)湯有助于改善子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注，改善卵巢儲(chǔ)備功能，從而提高著床率，提高妊娠成功率。另外，溫經(jīng)湯的應(yīng)用可促進(jìn)子宮發(fā)育，調(diào)節(jié)性腺軸，以加快排卵，提高卵泡質(zhì)量［20］?；A(chǔ)研究也顯示，溫經(jīng)湯具有擴(kuò)血管、抗凝等作用［21］，這為胚胎受孕提供了良好的環(huán)境。此外，試驗(yàn)組多項(xiàng)妊娠并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，可能與試驗(yàn)組具有良好的受孕環(huán)境有關(guān)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，溫經(jīng)湯聯(lián)合ACT治療DOR不孕，有助于保護(hù)卵巢功能，提高妊娠成功率，這可能與其改善了性激素和子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。