張絲雨 夏雨晴 郭昌 劉菊英

（南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院）放療科，南京 江蘇 210009）

脈沖式低劑量率放射治療（pulsed low dose rate radiotherapy，PLDR）是一種放療特殊的模式，由Wisconsin大學TOMé等于2007年基于膠質瘤細胞株表現(xiàn)出的低劑量超敏現(xiàn)象（low dose hyper-radiosensitivity，LD-HRS超敏）所建立[1]。早期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞在接受低劑量（＜0.5 Gy）照射時會發(fā)生超敏反應[2-3]，而正常組織在此劑量區(qū)間內較腫瘤組織損傷減小，并且在低劑量率（0.01～1 Gy/min）條件下加速修復[4]。這一發(fā)現(xiàn)為提高放療腫瘤殺滅率、降低放射損傷提供了新思路。PLDR模式將常規(guī)放療2 Gy的單次劑量分成10個脈沖投照，每個脈沖0.2 Gy，每次投照間隔3 min，總共治療30 min。該模式通過每個脈沖的小劑量（0.2 Gy）為治療增敏，并且通過降低照射劑量率（0.0667 Gy/min）來達到保護正常組織的目的。國內外多個臨床研究機構發(fā)表了PLDR臨床觀察報告，PLDR在胃癌腹腔轉移[5]、復發(fā)乳腺癌[6]、復發(fā)膠質瘤[7-8]以及綜合性復發(fā)腫瘤[9]的首程或再程放療中顯示出良好的療效及治療安全性。然而，大多數(shù)PLDR治療的研究中所采用的仍是較為傳統(tǒng)的三維適形放療（3D-CRT）技術。由于PLDR模式的特殊性，采用正向計算方式的3D-CRT技術便于控制單個脈沖0.2 Gy的劑量目標，但是對于腫瘤周圍正常組織劑量限制有較高要求的情況，如頭頸部腫瘤，3D-CRT技術在降低放射毒性方面的表現(xiàn)明顯不如調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術[10]。IMRT技術為逆向劑量計算，計劃系統(tǒng)根據(jù)靶區(qū)和正常組織的劑量目標自動調節(jié)射野通量強度，無法實現(xiàn)主動控制單個脈沖劑量是其在PLDR治療中應用受限的主要原因。本研究通過將復發(fā)頭頸部腫瘤的IMRT計劃劑量改良，與3D-CRT計劃進行劑量學對比分析，評估IMRT計劃是否能夠滿足PLDR的劑量要求，為IMRT技術進一步應用于復發(fā)頭頸部腫瘤PLDR治療提供劑量學參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2020年10月經(jīng)組織病理學證實或經(jīng)CT、MRI檢查并確診為頭頸部腫瘤復發(fā)并于我院行PLDR再程放療的病例10例。再程放療部位包括鼻咽5例，下咽1例，口底1例，上頜竇1例，上頜骨1例，眉骨1例。平均治療體積96.42 cm3（23.04～243.73 cm3）。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 靶區(qū)勾畫和處方劑量 靶區(qū)通過增強 CT 結合T1增強MRI確定，GTV為影像中可見的腫瘤區(qū)域，高危預防區(qū)（CTV/PTV）基于GTV外放0.5～1 cm，給予復發(fā)病灶GTV 60～66 Gy，CTV/PTV 54～60 Gy。

1.3 計劃制作 采用Eclipse 10.1系統(tǒng)設計3D-CRT和IMRT計劃。IMRT計劃設計5個共面或非共面射野，采用6 MV，400 MU/min，AAA算法，要求95%等劑量線包繞100% CTV體積，正常組織限制劑量參照QUANTEC的規(guī)定，通量優(yōu)化完成后照射模式選擇slide windows，將所得IMRT計劃分解以獲得每個射野GTV最大劑量，如最大劑量超出0.4 Gy，則根據(jù)Kang等[11]介紹的方法優(yōu)化調整。3D-CRT計劃設計3～5個共面或非共面射野，6MV，100 MU/min，利用野中野（FIF）模式或楔形板改善靶區(qū)內劑量均勻度和正常組織受照劑量，優(yōu)化射野權重使每個射野在單次脈沖內的貢獻平均為0.2 Gy，如在執(zhí)行10個脈沖時，3個射野的計劃存在某一個射野比另外兩個射野多一輪的情況，可以將該多輪的射野權重更改為0.85。

1.4 計劃復雜度（modulation complexity score，MCS）計算 采用C#語言設計腳本，MCS腳本將自動提取計劃跳數(shù)（MU）、子野面積、子野不規(guī)則程度、子野權重信息帶入計算，分數(shù)范圍0～1，0為復雜度最高，1為無復雜度。

1.5 劑量比對 統(tǒng)計3D-CRT和IMRT計劃中每個射野在GTV內的最小、最大、平均劑量分別進行比對分析。分別統(tǒng)計3D-CRT和IMRT計劃中正常組織所受低劑量輻照的體積，計算方法為單次照射0.1 Gy劑量體積減去單次照射1 Gy劑量體積（即V0.1～V1）。

1.6 統(tǒng)計方法 采用GraphPad Prism 9.0.0配對T檢驗分析3D-CRT和IMRT計劃單個射野在GTV內的最小、最大、平均劑量的差異，并做柱狀圖。采用SPSS 24.0配對t檢驗分析3D-CRT和IMRT計劃正常組織小劑量受照體積V0.01～V0.1的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

根據(jù)統(tǒng)計，IMRT計劃平均復雜度為（0.41±0.12）。IMRT計劃中單野GTV內最小、最大及平均劑量分別為（0.16±0.03）Gy，（0.26±0.04）Gy，（0.20±0.03）Gy，3D-CRT計劃為（0.17±0.02）Gy，（0.24±0.02）Gy，（0.21±0.01）Gy。如圖1A）所示，經(jīng)過劑量優(yōu)化，IMRT計劃單野GTV最大劑量均＜0.4 Gy，IMRT和3D-CRT計劃的平均劑量均在0.2 Gy左右。如圖1B）所示，IMRT技術和3D-CRT技術中單個射野的最小、最大及平均劑量相比均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），說明IMRT計劃可以滿足PLDR計劃劑量要求。

圖1 A IMRT計劃、CRT計劃中GTV最小、最大、平均劑量分布；圖1B IMRT計劃和CRT計劃中單個射野GTV最小、最大、平均劑量比對。

經(jīng)過測算，IMRT計劃和3D-CRT計劃中正常組織所受低劑量體積分別為（1450.16±191.67）cm3和（1348.20±190.60）cm3，P值約等于0.04，具有弱顯著差異，IMRT計劃中正常組織所受低劑量輻射體積比3D-CRT計劃略大（圖2）。

圖2 IMRT計劃和3D-CRT計劃中正常組織低劑量體積的比較。

3 討論

IMRT技術應用于頭頸部腫瘤放療較3D-CRT技術有明確的劑量學優(yōu)勢[12]。然而PLDR技術以低劑量超敏效應為基礎，控制每個脈沖的劑量達到腫瘤低劑量超敏效應激發(fā)的條件是PLDR治療有效的前提[3]。PLDR治療時，每個脈沖以單個射野為單位實施照射，因此必須把單個射野的劑量控制在有效范圍內（＜0.5 Gy）。3D-CRT計劃為正向劑量計算方法，能夠確保為每個脈沖提供0.2 Gy的平均劑量，而IMRT計劃為逆向劑量算法，通常射野之間劑量并不均勻，同時單個射野最大劑量很可能會超出PLDR的劑量限制?？祫賯サ萚13]針對10例頭頸部病例設計了PLDR IMRT計劃，得出結論PLDR IMRT單個射野可以滿足PLDR劑量限制要求。我們的研究結論與之類似，本研究中IMRT計劃單個射野的最大、最小和平均劑量與3D-CRT計劃均無統(tǒng)計學差異，IMRT計劃單個射野的最大和最小劑量分別高于或低于3D-CRT計劃，說明IMRT計劃單個射野的均勻性稍差。普通IMRT計劃在劑量優(yōu)化過程中可以用其他射野去彌補某個射野調制的部分而不影響計劃整體的均勻性，然而PLDR計劃單野均勻性至關重要，一旦計劃復雜程度提高，可能會出現(xiàn)單個射野最大劑量較高的情況。Lin等[14]研究了IMRT技術和VMAT技術應用于PLDR治療的劑量學和機械可行性，其中3例頭頸部腫瘤病例中有16.67%（5/30）的射野沒有達到PLDR劑量限制要求，作者認為IMRT計劃劑量分布與射野和危及器官相對幾何位置關系以及IMRT計劃劑量優(yōu)化程度有關，優(yōu)化程度越高，單個射野劑量均勻性越差。Kang等[11]提出了3種改善PLDR、IMRT計劃均勻性的方法，包括改變射野方向（可以設置非共面射野），設參考結構限制“熱點”劑量，將高劑量脈沖（＞0.35 Gy）的照射次序調整到后面。這可能是由于當日常2 Gy劑量被分割成數(shù)個小劑量片段時，按照由小至大次序照射可獲得更高的細胞毒性[15]。

多篇文章分析過不同部位PLDR治療中IMRT技術的可行性，文章均以單個射野最大劑量＜0.5 Gy作為通過的標準，對于射野最小劑量沒有限制[16-18]。然而，超敏現(xiàn)象不僅存在于腫瘤細胞中，同樣也存在于正常組織當中。來自英國、荷蘭和瑞士的研究團隊共同在《國際放射腫瘤雜志?生物?物理》上發(fā)表了他們的研究成果，文章中探討了多種腫瘤細胞株和正常組織細胞中的超敏現(xiàn)象[2]，研究在評估治療后唾液腺功能與照射劑量相關性的研究中發(fā)現(xiàn)當腮腺受照劑量低于0.57 Gy/分，唾液腺功能的減退明顯高于線性擬合的速率，說明腮腺在低劑量下敏感性增加，同時另一組研究發(fā)現(xiàn)皮膚基底細胞在分次劑量＜1 Gy時的消亡率明顯高于分次劑量1.1 Gy或以上，并且超敏現(xiàn)象在0.2 Gy/分后達到平臺期之后逐漸轉變?yōu)檩椛涞挚梗崾菊＝M織發(fā)生超敏劑量范圍可能比腫瘤細胞低。因此筆者認為有必要討論PLDR、IMRT計劃的低劑量范圍。本文將IMRT計劃和3D-CRT計劃單次照射小于1 Gy的低劑量體積進行了比較，相當于單個脈沖小于0.1 Gy的低劑量范圍。結果顯示，IMRT計劃的低劑量范圍較3D-CRT計劃有微弱差異（P=0.04），IMRT計劃低劑量范圍稍大，但值得注意的是3D-CRT計劃低劑量體積同樣不可忽視，是否會對保護正常組織造成不利影響需要臨床驗證。

PLDR放療方法的有效性和安全性已有臨床報道。Richard等[6]報道了復發(fā)乳腺癌的再程放療2年局控率高達92%，不良反應可接受。王康馨等[5]評估了PLDR技術在胃癌腹腔轉移灶放療中的療效，結果顯示患者耐受良好，放療后局部控制率可達86.7%，Ⅲ、Ⅳ級不良反應發(fā)生率低，治療是安全而有效的。2018年美國Fox Chase癌癥中心在紅皮雜志上報道了其對胸腹部腫瘤PLDR再程放療的局控率和不良反應的評估，6個月局部進展率為16.5%，12個月局部進展率為23.8%，未出現(xiàn)4級急性或亞急性不良反應[9]。目前尚未見PLDR方法在頭頸部腫瘤放療的報道，但低劑量率放療曾為局部晚期頭頸部腫瘤化療增敏，并取得了令人欣喜的療效，體現(xiàn)了低劑量率治療的有效性[19]。

本研究納入的病例腫瘤形狀較規(guī)則，偏圓形或半圓，利于形成適形的劑量分布和保護正常組織，但計劃復雜度偏低，一般頭頸部腫瘤計劃復雜度可達0.356[20]，這個結果可能會對劑量分析結果產(chǎn)生影響，后續(xù)尚需納入更多復雜病例，并將計劃復雜度指數(shù)加入進行分析。

總之，IMRT技術能夠滿足PLDR治療單個射野的劑量限制要求，然而需注意射野劑量均勻性略有下降，同時IMRT計劃低劑量區(qū)體積較3D-CRT計劃略有增加，需謹慎考慮對正常組織的影響。