馬青艷,范雅娟,趙斌斌,董瑩瑩,賈敏,高成閣,朱峰,馬現(xiàn)倉,王崴

精神分裂癥是一種致殘的精神障礙,全球患病率約1%[1-2]。精神分裂癥全基因組關聯(lián)研究[3]證實了免疫失調(diào)在精神分裂癥的發(fā)病機制中起作用；報道[4-5]顯示精神分裂癥患者存在多種免疫因子水平異常。代謝綜合征(MS)是以高血糖、肥胖、血脂異常和高血壓為臨床表現(xiàn),是多種代謝組分異常聚集的病理狀態(tài)。精神分裂癥患者的MS患病率是普通人群的 2～3 倍[6-7],增加了患心血管疾病的風險,使預期壽命縮短10～25年[8]。目前尚不清楚精神分裂癥患者的免疫失調(diào)與其代謝紊亂的關系。經(jīng)本院倫理委員會批準(XJTU1AF2015LSL-079),本研究探討精神分裂癥患者炎癥因子水平及其與代謝指標的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象

病例組:為2018年3月至12月在本院精神科住院患者,入組標準:①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥的診斷標準；②年齡18～50歲；③首次發(fā)病或病程<5年的復發(fā)患者急性期,未服用抗精神病藥或連續(xù)服藥<2周；④陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評分>60分；⑤近3個月未服用免疫抑制劑或抗炎藥物；⑥既往無過敏、感染性疾病或自身免疫性疾病史。對照組:為同期通過海報方式招募的社會人群作為健康對照；納入標準:①無個人或家族精神障礙史；②無任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病或創(chuàng)傷性腦損傷史；③近3個月未服用免疫抑制劑或抗炎藥物；④既往無過敏、感染性疾病或自身免疫性疾病史。入組者或其監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般及臨床資料收集 所有受試者于入組當天采集人口學資料,包括性別、年齡；臨床資料包括測量身高、體質(zhì)量、腹圍、臀圍、收縮壓、舒張壓；實驗室檢驗項目包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(CHO)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。

1.2.2 血清炎癥因子水平檢測 所有受試者于入組次日清晨采空腹靜脈全血置于肝素鈉促凝管中,超速離心機3 500 r/min離心15 min,分離血清并置于-80℃冰箱儲存。使用美國R&D Systems公司生產(chǎn)的試劑盒及其配套試劑,采用Luminex液相芯片法對血清中9種炎癥因子[白介素(IL)-1β、IL-4、IL-6、IL-8、 IL-10、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ及趨化因子(CCL)-2]進行檢測。

2 結果

2.1 兩組間人口學及臨床資料比較

病例組納入115例、對照組納入54名；兩組間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組一般資料及臨床資料比較例數(shù),%)

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較

病例組血清IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及CCL-2水平顯著高于對照組(P均<0.01)；兩組間IL-10、IL-12及IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較

2.3 炎癥因子與代謝指標的相關性

相關性分析發(fā)現(xiàn),病例組血清IL-4水平與BMI(r=0.20,P=0.03)及TG(r=0.22,P=0.02)水平呈正相關；IL-8水平與FPG(r=-0.25,P=0.01)及HDL(r=-0.26,P=0.01)水平呈負相關；IL-6(r=-0.21,P=0.03)和TNF-α(r=-0.29,P<0.01)水平與HDL水平均呈負相關；CCL-2水平與BMI(r=0.19,P=0.04)、腹圍(r=0.21,P=0.03)、臀圍(r=0.19,P=0.04)及TG(r=0.23,P=0.02)水平呈正相關；尚未發(fā)現(xiàn)炎癥因子與HbA1c、收縮壓、舒張壓、LDL及CHO水平相關。見表3。

表3 病例組患者血清炎癥因子水平與代謝指標的相關性分析

3 討論

本研究顯示,與健康人群相比,首發(fā)及急性復發(fā)的精神分裂癥患者血清促炎細胞因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及CCL-2的水平明顯升高。既往的Meta分析[9-12]表明精神分裂癥患者外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)促炎的細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-8水平增加。促炎細胞因子的產(chǎn)生和釋放是宿主防御機制中最重要的組成部分,可以通過參與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)發(fā)育障礙、神經(jīng)遞質(zhì)的變化影響精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展[13]。如大腦的炎癥介質(zhì)可通過影響神經(jīng)發(fā)生、遷移、分化、突觸的形成以及增加谷氨酸能和多巴胺能神經(jīng)傳遞相互作用,誘導或加重精神分裂癥的癥狀[14-15]。有研究[16-17]表明,精神分裂癥患者血清IL- 4水平較健康對照顯著升高[18-19]；也有研究表明與對照組無差異；IL- 4為一種抗炎性細胞因子,這種結果不一致可能與我們不同研究所納入的患者在病程長短、起病方式以及有無藥物治療等方面存在差異有關。有研究發(fā)現(xiàn),IL-4 和 IL-13 通過氧化應激途徑具有神經(jīng)毒性作用[20]。此外,IL-4是由輔助性T(Th2)細胞產(chǎn)生[21],而Th細胞因子可能通過調(diào)節(jié)色氨酸/犬尿氨酸途徑在精神分裂癥的發(fā)病機制中起作用[22]。本研究還發(fā)現(xiàn)急性期精神分裂癥患者血清CCL-2的升高,這與既往在慢性精神分裂癥患者中的研究結果一致[23]。CCL-2 由巨噬細胞、單核細胞和樹突細胞分泌,并在炎癥部位募集 T 細胞和單核細胞,有研究通過脂多糖刺激精神分裂癥和健康對照的外周血單個核細胞,結果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者CCL-2的分泌明顯增多,這表明精神分裂癥患者存在單核細胞的激活[24]。

對未接受過抗精神病藥治療的初發(fā)患者和未患病的一級親屬中的研究[25]發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者呈現(xiàn)出代謝改變的高度傾向。本研究發(fā)現(xiàn),患者血清水平明顯升高的6種炎癥因子(IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及CCL-2)中,5種與其代謝指標存在相關性,其中IL-4水平與BMI 及TG水平呈正相關；IL-8與FPG及HDL水平呈負相關；IL-6和TNF-α與HDL水平呈負相關；CCL-2與BMI、腹圍、臀圍及TG水平呈正相關；提示精神分裂癥患者免疫激活的狀態(tài)可能與疾病伴隨出現(xiàn)的代謝紊亂有關。動物實驗[26]結果揭示了IL-4通過調(diào)節(jié)乙酰輔酶A羧化酶1ACC1、脂肪酸合酶FAS和甘油二酯?；D移酶2DGAT2來增強胰島素誘導的三酰甘油合成,以及抑制脂肪組織的脂質(zhì)沉積參與脂質(zhì)代謝,從而導致體質(zhì)量增加減少和脂肪量減少[27]。一項對肥胖青年人群的研究[28]也指出,血清IL-6和TNF-α水平與HDL-C水平呈負相關；與本研究結果一致。HDL主要功能是CHO從周圍組織到肝臟的反向運輸。此外,HDL在脂質(zhì)運輸之外具有幾種抗動脈粥樣硬化的活性,包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)、血管擴張、抗凋亡、抗血栓和抗氧化特性等[29]。由此推測精神分裂癥患者出現(xiàn)肥胖及心血管疾病風險增加可能和免疫激活后HDL的作用失調(diào)有關。Nio等[30]通過小鼠實驗證實了CCL-2可改善胰島素抵抗和肝脂肪變性,同時CCL-2通過降低 ERK-1/2 和p38 MAPK的磷酸化(增加IR-β的酪氨酸磷酸化和Akt的絲氨酸磷酸化)并誘導脂肪萎縮性糖尿病A-ZIP-Tg小鼠脂肪肝中巨噬細胞的替代M2激活；證明血清CCL-2水平升高與肥胖及血脂升高相關。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)血清IL-8水平與FGP水平呈負相關；有研究[31]表明血清IL-8水平在新診斷的糖尿病患者中顯著降低；說明血清IL-8水平或可與血糖水平相關。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者普遍存在免疫功能的紊亂,并且這種紊亂與精神分裂癥患者伴隨出現(xiàn)的代謝指標異常具有一定的相關性。本研究不足之處是缺少健康人群的代謝指標數(shù)據(jù),精神分裂癥患者組炎癥因子和代謝指標的縱向追蹤；后續(xù)的研究將進一步完善。