郁曉曼,黃海峽,左翔,汪帥,劉海生,周振和,田霖

攻擊行為指有意造成痛苦或傷害的沖動(dòng)行為；精神分裂癥患者出現(xiàn)攻擊行為的風(fēng)險(xiǎn)較高,可引起嚴(yán)重的臨床和社會(huì)后果[1]；是臨床治療中優(yōu)先考慮的靶癥狀之一[2]。既往影像學(xué)研究[3-4]顯示精神分裂癥攻擊行為可能與眶額回、額葉、頂葉等腦區(qū)的皮質(zhì)厚度異常有關(guān)；抗精神病藥可以有效緩解精神分裂癥的沖動(dòng)攻擊行為,可使腦皮質(zhì)厚度等腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)發(fā)生改變[5]。經(jīng)本中心倫理委員會(huì)審批(倫理批號(hào):WXMHCIRB2012LLKY001),本研究基于表面形態(tài)學(xué)測(cè)量(SBM)方法,應(yīng)用磁共振(MRI)縱向觀察抗精神病藥治療對(duì)伴攻擊行為的首診精神分裂癥患者腦區(qū)皮質(zhì)厚度的變化,及其與攻擊行為等臨床癥狀的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

為2012年11月至2015年2月在本中心就診的伴攻擊行為的精神分裂癥患者；納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(ICD-10)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～60歲,右利手,漢族；③首次就診,既往未經(jīng)過(guò)抗精神病治療；④就診前1周內(nèi)發(fā)生因攻擊行為而致使人身受損的事件。排除標(biāo)準(zhǔn):①物質(zhì)濫用所致精神障礙；②高熱驚厥、癲癇或腦外傷史；③有MRI檢查禁忌證；④其他腦器質(zhì)性疾病、智力發(fā)育障礙；⑤妊娠或備孕中。21例患者入組,男13例,女8例；年齡16～59歲,平均(32.1±10.7)歲；平均受教育(10.6±5.6)年,平均病程(4.11±7.54)年。患者監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入組后均使用第二代抗精神病藥治療；其中10例服用奧氮平,5例服用利培酮,2例服用帕利哌酮,1例服用阿立哌唑,3例服用氨磺必利；療程均為30 d;按奧氮平等效劑量換算[6],平均服用抗精神病藥劑量為(16.1±8.0)mg/d。

1.2.2 癥狀評(píng)估 分別在治療前后由同1名培訓(xùn)合格的研究人員進(jìn)行評(píng)估。①攻擊行為評(píng)估:采用中文版Buss-Perry攻擊問(wèn)卷(BPAQ)[7],2013年呂路根據(jù)Buss-Perry問(wèn)卷英文版,制定了中文版Buss-Perry攻擊問(wèn)卷(重測(cè)信度0.91、內(nèi)部一致性系數(shù)0.89),此問(wèn)卷共有22個(gè)項(xiàng)目,包括4個(gè)分問(wèn)卷。計(jì)分方法是每個(gè)項(xiàng)目計(jì)1～5分,完全不符合1分,完全符合5分,總評(píng)分越高,代表個(gè)體攻擊傾向越大。②精神癥狀評(píng)估:采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)[8],共有33 個(gè)項(xiàng)目,3個(gè)分量表。計(jì)分方法是每一項(xiàng)計(jì)1～7分,無(wú)癥狀1分,極重度癥狀7分。

1.2.3 MRI檢測(cè) 分別在治療前后使用無(wú)錫市人民醫(yī)院德國(guó)西門(mén)子3.0T MRI儀對(duì)患者進(jìn)行腦掃描,以獲取大腦三維高分辨T1加權(quán)序列?；夭〞r(shí)間3.39 ms,重復(fù)時(shí)間2 300 ms,翻轉(zhuǎn)角度9°,視野256 mm × 256 mm,矩陣大小256 × 256,體素大小1 mm× 1 mm × 1.2 mm,矢狀層面160,層厚1.2 mm,總計(jì)采集時(shí)間為303 s。由兩名影像科醫(yī)生審閱全部平掃圖像,排除具有腦器質(zhì)性疾病的患者。

1.2.4 MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 使用SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)、CAT12(http://www.neuro.uni-jena.de/cat/)軟件和SBM方法對(duì)MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理。分析流程[9]:①采用基于投影的厚度測(cè)量方法估計(jì)腦皮質(zhì)厚度并重建大腦左右半球的中心皮質(zhì)表面數(shù)據(jù)；②表面數(shù)據(jù)重采樣,采用15 mm半高全寬高斯核平滑圖像；③使用CAT12生成基于Desikan-Killiany腦圖譜模板的各腦區(qū)平均皮質(zhì)厚度值。對(duì)治療前后的腦區(qū)皮質(zhì)厚度值進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn),采用family-wise-error(FWE)校正結(jié)果；P<0.05(雙尾),說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件,計(jì)量資料進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；將性別、年齡和受教育程度作為協(xié)變量,采用偏相關(guān)方法進(jìn)行相關(guān)性分析；P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后腦區(qū)皮質(zhì)厚度比較

與基線時(shí)相比較,治療后皮質(zhì)厚度減少的腦區(qū)主要位于右眶額回側(cè)部/眶部/額中回喙部(t=6.56,P<0.05,FWE校正)和左額中回喙部/眶額回側(cè)部(t=5.42,P<0.05,FWE校正)。未發(fā)現(xiàn)治療后皮質(zhì)厚度增大的腦區(qū)。見(jiàn)表1,見(jiàn)圖1。

表1 治療后皮質(zhì)厚度減少的腦區(qū)分布

圖1 治療后皮質(zhì)厚度顯著變化的腦區(qū)分布(P<0.05,FWE較正)色條所示為統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)t值,L為左側(cè),R為右側(cè)

2.2 治療前后BPAQ評(píng)分及PANSS評(píng)分比較

因患者評(píng)估不合作,BPAQ基線時(shí)缺失1例,治療后缺失5例； PANSS治療后缺失1例。治療前后BPAQ及PANSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后BPAQ和PANSS評(píng)分比較

2.3 治療前后差異腦區(qū)皮質(zhì)厚度與臨床癥狀的關(guān)系

治療前右眶額回側(cè)部的皮質(zhì)厚度與BPAQ評(píng)分成正相關(guān)(r=0.492,P<0.05,未校正)；與PANSS評(píng)分無(wú)相關(guān)；治療后腦皮質(zhì)厚度與BPAQ和PANSS評(píng)分無(wú)相關(guān)。見(jiàn)圖2。

圖2 患者治療前右眶額回側(cè)部皮質(zhì)厚度與BPAQ評(píng)分的散點(diǎn)圖(n=20)

2.4 抗精神病藥劑量與治療前后差異腦區(qū)皮質(zhì)厚度及差值的關(guān)系

未發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物劑量(奧氮平等效劑量)與治療前后的差異腦區(qū)皮質(zhì)厚度以及皮質(zhì)厚度差值的相關(guān)性。

3 討論

大腦皮質(zhì)厚度反映了腦皮質(zhì)形態(tài)的特征,與神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的大小、排列和密度等緊密相關(guān),可作為腦區(qū)功能和疾病發(fā)展的潛在標(biāo)志[10]。SBM技術(shù)是研究大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)較為新穎的方法,可以提供多種皮質(zhì)解剖學(xué)指標(biāo),如皮質(zhì)厚度等,在研究皮質(zhì)精細(xì)結(jié)構(gòu)方面具有許多潛在的優(yōu)勢(shì)[11]。本研究采用SBM方法分析伴攻擊行為的首診精神分裂癥患者治療前后腦區(qū)皮質(zhì)厚度變化,發(fā)現(xiàn)治療后患者在雙側(cè)眶額回側(cè)部和額中回喙部等腦區(qū)的皮質(zhì)厚度減少,且治療前右眶額回側(cè)部皮質(zhì)厚度與BPAQ評(píng)分呈正相關(guān)；提示短期抗精神病藥治療即可改變首診精神分裂癥患者的局部腦區(qū)皮質(zhì)厚度,右眶額回局部腦區(qū)可能參與精神分裂癥攻擊行為的神經(jīng)機(jī)制。

本研究選擇首診未用藥的被試,排除了藥物等治療對(duì)研究結(jié)果的干擾。Yu等[12]研究發(fā)現(xiàn),第二代抗精神病藥針對(duì)精神分裂癥急性期患者的攻擊行為治療效果較好。本研究患者治療后BPAQ評(píng)分及PANSS各項(xiàng)評(píng)分顯著降低,提示研究中使用的第二代抗精神病藥物治療有效,可緩解精神分裂癥患者的攻擊行為癥狀及其他精神癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)患者治療后皮質(zhì)厚度減少的腦區(qū)均集中在額葉區(qū)域。根據(jù)既往研究,額葉結(jié)構(gòu)和功能的受損會(huì)導(dǎo)致沖動(dòng)的情緒和魯莽的行為決策,與攻擊行為發(fā)生的神經(jīng)機(jī)制緊密相關(guān)[13]。Lesh等[14]研究發(fā)現(xiàn),短期接受第二代抗精神病藥治療可導(dǎo)致首發(fā)精神分裂癥患者前額葉的皮質(zhì)厚度減少。Meta分析發(fā)現(xiàn),縱向的MRI觀察抗精神病藥治療與額葉及全腦的灰質(zhì)體積減少有關(guān)[15]。本研究與上述研究結(jié)果基本一致,第二代抗精神病藥短期治療可影響雙側(cè)眶額回側(cè)部和額中回喙部等額葉區(qū)域的皮質(zhì)厚度。

眶額回是經(jīng)典情緒調(diào)節(jié)環(huán)路的重要組成部分,在情緒和行為調(diào)節(jié)、決策制定、社會(huì)情感信息處理等中均發(fā)揮重要的作用[5,16]。此外,眶額回連接著內(nèi)嗅皮質(zhì)(將感覺(jué)信息投射到海馬)以及前扣帶回,這些腦區(qū)也與精神分裂癥患者攻擊行為的發(fā)生相關(guān)[17]。已有眾多研究支持眶額回與精神分裂癥以及其他多種精神疾病的攻擊行為緊密相關(guān)[5,17-19]。Hoptman等[18]結(jié)合MRI和神經(jīng)心理測(cè)量發(fā)現(xiàn),左側(cè)眶額回灰質(zhì)體積和雙側(cè)眶額回白質(zhì)體積增大與精神分裂癥患者有更高的攻擊行為傾向有關(guān)。既往本課題組在探索有無(wú)攻擊行為的慢性精神分裂癥患者腦灰質(zhì)體積差異時(shí)發(fā)現(xiàn),和不伴有攻擊行為的患者相比,伴有攻擊行為的患者雙側(cè)眶額回和左側(cè)額中回等腦區(qū)灰質(zhì)體積更大,且左側(cè)額中回灰質(zhì)體積與患者的攻擊行為癥狀評(píng)分成正相關(guān),提示雙側(cè)眶額回和左側(cè)額中回等腦區(qū)可能參與患者攻擊行為的神經(jīng)機(jī)制。與健康對(duì)照組相比,結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴攻擊行為精神分裂癥患者右側(cè)緣上回灰質(zhì)體積增加,雙側(cè)眶額回等灰質(zhì)體積減少[19]。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果不完全一致,考慮是與方法學(xué)差異和樣本不同有關(guān)。本次研究采用的是縱向設(shè)計(jì)和SBM方法,基線時(shí)納入未用藥首診患者,探討了伴攻擊行為首診精神分裂癥患者治療前后大腦皮質(zhì)厚度變化,及其與臨床癥狀的關(guān)系。與灰質(zhì)體積的分析方法相比,SBM分析方法具有一些特定的優(yōu)勢(shì),例如采用腦表面網(wǎng)格來(lái)進(jìn)行空間配準(zhǔn),有效提高了大腦配準(zhǔn)的準(zhǔn)確性[20]。本研究觀察到首診精神分裂癥患者的右眶額回側(cè)部皮質(zhì)厚度與攻擊行為成正關(guān)聯(lián),治療后患者癥狀緩解且該腦區(qū)皮質(zhì)厚度減少,因此推測(cè)右眶額回腦皮質(zhì)厚度的變化或許是一種特征性改變,增大了患者發(fā)生攻擊行為的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的樣本量較小,沒(méi)有對(duì)患者具體用藥進(jìn)行統(tǒng)一,缺乏對(duì)患者治療前后MRI特征變化的探索,因此造成研究結(jié)果參考價(jià)值的局限性。在將來(lái)的研究中,我們計(jì)劃擴(kuò)大樣本量、納入健康對(duì)照組、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間和結(jié)合功能磁共振等方法,更深入地探索伴攻擊行為精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)和功能異常。