高慧,顧燕,王衛(wèi)平,范衛(wèi)星,唐偉,盧衛(wèi)紅,張晨

近二十年來大量研究聚焦于抑郁障礙的病因?qū)W,但其具體病理生理機(jī)制仍不清晰。抑郁障礙與糖尿病有較高的共病率,糖代謝異?？赡芘c抑郁障礙的發(fā)生有關(guān)。最近一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究[1]指出,位于10號(hào)染色體上的沉默信息調(diào)控因子1(SIRT1)可能是抑郁障礙發(fā)生的重要致病因子之一。前期的研究[2-3]通過遺傳關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)SIRT1基因無論是遺傳標(biāo)記物還是mRNA表達(dá)變化均與抑郁障礙顯著關(guān)聯(lián)；提示該基因可能參與了抑郁障礙的發(fā)生過程。SIRT1是一種高度保守的NAD+依賴的III類組蛋白去乙酰化酶,通過去乙?；墙M蛋白調(diào)控糖代謝等生理過程。研究[4-6]表明SIRT1表達(dá)下調(diào)是2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素。經(jīng)浙江省金華市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),本研究假設(shè)SIRT1可能通過影響糖代謝過程增加抑郁障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),旨在探索SIRT1、血糖與抑郁障礙之間的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

病例組:為2018年1月至2019年12月在上海市民政第一精神衛(wèi)生中心、浙江省金華第二醫(yī)院和溫州市康寧醫(yī)院住院部及門診治療的抑郁障礙患者93例。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)中抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病,從未經(jīng)過抗抑郁藥或電休克等治療；③無糖尿病史,未服用降糖藥物；④17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥17分；⑤年齡18～60歲；⑥能夠理解和遵守研究要求。排除標(biāo)準(zhǔn):①腦器質(zhì)性精神障礙；②精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)所致精神障礙；③嚴(yán)重的軀體疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病,近期外傷或近1周內(nèi)感染或發(fā)熱者；④溝通困難者或不合作者。對(duì)照組:為同期在金華地區(qū)招募的健康志愿者106名,無嚴(yán)重軀體疾病史、精神疾病史和精神疾病家族史。所有入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用自制一般情況問卷收集所有入組對(duì)象的人口學(xué)資料；使用HAMD-17評(píng)定病例組患者的臨床癥狀,量表包括情緒、焦慮、軀體化、睡眠、認(rèn)知5個(gè)因子,每項(xiàng)5級(jí)評(píng)分(0～4),分?jǐn)?shù)越高,抑郁癥狀越重。量表由資深精神科臨床醫(yī)師評(píng)定,評(píng)定者間存在較高的評(píng)分一致性(ICC≥0.8)。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定 入組次日清晨抽取入組者空腹靜脈血5 ml；采用日立7170型全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖(GLU),正常值<6.1 mmol/L；以此為分界值將病例組患者分為高血糖亞組(GLU≥6.1 mmol/L)和正常血糖亞組(GLU<6.1 mmol/L)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清SIRT1蛋白水平；試劑盒購自美國(guó)R&D公司,并進(jìn)行質(zhì)量控制。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)資料及GLU、SIRT1水平比較

兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；病例組GLU水平顯著高于對(duì)照組,SIRT1水平顯著低于對(duì)照組(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組人口學(xué)資料及GLU、SIRT1水平比較例數(shù),%)

2.2 高血糖亞組與正常血糖亞組臨床資料比較

根據(jù)GLU水平,病例組中37例納入高血糖亞組,56例納入正常血糖亞組。高血糖亞組中女性患者比例、HAMD總分顯著高于正常血糖組,SIRT1水平顯著低于正常血糖組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 病例組高血糖亞組與正常血糖亞組臨床資料比較例數(shù),%)

2.3 HAMD總分與GLU和血清SIRT1水平多元線性回歸分析

以HAMD總分為因變量,性別、年齡、GLU及血清SIRT1水平作為自變量的多元線性逐步回歸分析結(jié)果顯示,HAMD總分與GLU水平呈正相關(guān)(t=3.10,P=0.003),HAMD總分與血清SIRT1水平呈負(fù)相關(guān)(t=-3.65,P<0.01)。見表3。

表3 HAMD總分與GLU和SIRT1的多元線性回歸分析

2.4 病例組GLU與血清SIRT1水平的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示,病例組GLU與SIRT1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.33,P=0.002)。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查[7]顯示,2型糖尿病患者中,共病抑郁障礙的發(fā)生率為32%,遠(yuǎn)高于一般人群；提示糖代謝異常會(huì)增加抑郁障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病伴發(fā)抑郁障礙患者的GLU和餐后2 h血糖相比不伴抑郁的患者明顯升高；提示抑郁本身也會(huì)影響糖代謝[8]。本研究結(jié)果顯示,抑郁障礙患者GLU明顯高于對(duì)照組；伴有高GLU的患者抑郁癥狀顯著高于正常GLU患者；且GLU水平與抑郁癥狀呈正相關(guān)；提示高GLU水平影響抑郁障礙患者的病情。

薈萃分析[2]指出,SIRT1基因是抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)因子；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]也支持這一結(jié)論；因此SIRT1被認(rèn)為在抑郁障礙發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。本研究結(jié)果顯示,病例組血清SIRT1水平顯著低于對(duì)照組,高GLU亞組SIRT1水平顯著低于正常GLU亞組；患者血清SIRT1水平越低,GLU越高,且抑郁癥狀越嚴(yán)重；提示抑郁障礙發(fā)生過程中,SIRT1與GLU之間可能存在交互作用,并在一定程度上影響了抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。SIRT1是sirtuin蛋白家族的一員,與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)密切相關(guān),在糖代謝和胰島素分泌調(diào)節(jié)中發(fā)揮了尤為重要的作用[10]。胰島素是體內(nèi)唯一可以降低血糖的蛋白質(zhì)激素,胰島β細(xì)胞通過分泌胰島素維持體內(nèi)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。SIRT1在胰島β細(xì)胞內(nèi)可以調(diào)節(jié)葡萄糖刺激引起胰島素分泌,而SIRT1基因敲除小鼠及其原代胰腺細(xì)胞的胰島素分泌均受到抑制,提示SIRT1與胰島素的分泌有關(guān)[11-13]。另有研究[14-15]顯示,激活SIRT1可以保護(hù)細(xì)胞免于高糖環(huán)境下誘導(dǎo)的凋亡,通過增加細(xì)胞內(nèi)SIRT1含量能夠在高糖狀況下維持細(xì)胞功能的完整性。因此,本研究結(jié)果提示SIRT1水平降低可能抑制了胰島素分泌造成GLU升高,從而增加了抑郁障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,本研究顯示高GLU和低SIRT1水平增加了抑郁障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并與抑郁癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)。

本研究采用橫斷面研究設(shè)計(jì),未剔除影響抑郁障礙的環(huán)境因素、社會(huì)以及家庭支持程度、應(yīng)激事件以及職業(yè)功能等；樣本量偏小,未能就不同亞型的抑郁障礙的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行分別研究,因此本研究結(jié)果的解釋有其局限性。