劉鳳瓊，華 榮，何 敏△，黃 莉，陸夢(mèng)盈，廖丹瑜，孫 燕

（廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科；2.科教科，南寧 530022）

宮頸癌是全世界婦女常見癌癥之一，因其高發(fā)病率和高死亡率嚴(yán)重影響著女性的身體健康和心理健康[1]。最新的WHO公布的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球約有60.4 萬(wàn)新發(fā)病例，約34.2 萬(wàn)因?qū)m頸癌死亡。在低收入或中等收入國(guó)家的發(fā)生率約占90%，尤其在發(fā)展中國(guó)家，宮頸癌死亡率顯著高于發(fā)達(dá)國(guó)家[2-4]。在過(guò)去的20年，我國(guó)宮頸癌新發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，幾乎占全球?qū)m頸癌患者總數(shù)的20%，長(zhǎng)期位于世界前三[5]。宮頸癌綜合控制措施包括接種人乳頭狀瘤病毒疫苗的一級(jí)預(yù)防、篩查和治療癌前病變的二級(jí)預(yù)防、診斷和治療浸潤(rùn)性宮頸癌的三級(jí)預(yù)防以及姑息治療。幾乎所有宮頸癌病例都可以追溯到人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染[6-7]。既往研究表明，HPV 感染具有民族和地域差異[8]。基于此，本研究分析廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院育齡期女性宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（liquid-based cytology testing，TCT）和HPV 感染的特征，為廣西地區(qū)的宮頸癌篩查提供更為精準(zhǔn)的策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年1 月至2021 年12 月于廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科門診行TCT 的12 754 例受檢者中結(jié)果異常的384 例患者為研究對(duì)象，年齡22～58歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)宮頸癌病史；（2）無(wú)子宮切除史；（3）知情同意行TCT、HPV檢測(cè)及/或陰道鏡組織活檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤合并者；（2）認(rèn)知或溝通障礙者。本研究已取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 TCT 細(xì)胞學(xué)分類 使用一次性宮頸采樣拭子，以宮頸外口為圓心，刷取宮頸細(xì)胞，洗脫于樣本保存液中送檢，采用宮頸液基薄層細(xì)胞沉降法進(jìn)行檢測(cè)分析。TCT 細(xì)胞學(xué)分類采用伯塞斯達(dá)系統(tǒng)（the bethesda system，TBS）分類標(biāo)準(zhǔn)，包括良性改變（慢性炎癥等）、意義不明的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US），不能排除高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（highgrade squamous intraepithelial lesions，HSIL）、不能明確意義的非典型腺細(xì)胞（atypical glandular cells not otherwise specified，AGC-NOS）、傾向于腫瘤型非典型腺細(xì)胞（atypical glandular cells favor neoplastic，AGC-FN）。診斷結(jié)果由專職病理學(xué)醫(yī)師判讀得出。

1.2.2 HPV亞型檢測(cè) 標(biāo)本采集方法同TCT，由第三方檢測(cè)中心廣西華銀醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)根據(jù)試劑盒說(shuō)明書，采用PCR-反向點(diǎn)雜交法檢測(cè)HPV 亞型。所檢測(cè)的23種基因分型包括低危型6種：HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV81、HPV83型；以及高危型17種：HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73、HPV82型。

1.2.3 陰道鏡檢查及活檢 陰道鏡檢查及活檢由該院有經(jīng)驗(yàn)的婦科專家根據(jù)研究方案進(jìn)行，（1）從可疑區(qū)域直接進(jìn)行活檢；（2）如未發(fā)現(xiàn)鱗柱交界處，則行宮頸內(nèi)搔刮術(shù)。根據(jù)陰道鏡下所見情況綜合判斷子宮頸病變情況：慢性炎癥、宮頸上皮內(nèi)瘤變[（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），包括CIN1、CIN2及CIN3]、宮頸癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率（%）表示；組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析法分析相關(guān)危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 384例研究對(duì)象的人口學(xué)特征

共納入384 例TCT 結(jié)果異常的育齡期女性，年齡（34.94±5.37）歲，月經(jīng)初潮年齡（13.11±1.38）歲，體重（62.41±10.51）kg，身高（162.80±7.28）cm，40.89%（157/384）的女性具有高中及以上文化程度。

2.2 TCT細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果分布

12 754 例受檢者TCT 陽(yáng)性率為3.01%（384/12 754）。其中ASC-US 患者219 例，占全部TCT 檢查者總數(shù)的1.72%（219/12 754），占全部TCT 異?；颊邤?shù)的57.03%（219/384）。相較于其他細(xì)胞學(xué)分級(jí)，ASC-US為該檢測(cè)人群中發(fā)生率最高的病變，見表1。

表1 12 754例受檢者TCT檢測(cè)結(jié)果分布

2.3 HPV檢測(cè)結(jié)果

384 例異常TCT 患者的總HPV 檢測(cè)率為51.04%（196/384），HPV 陽(yáng)性總檢出率為72.45%（142/196）。針對(duì)HPV 檢測(cè)者的不同細(xì)胞學(xué)分級(jí)間HPV 陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.180，P＜0.001），ASC-US是該檢測(cè)人群HPV檢出率最高的病變，占HPV 陽(yáng)性人群總數(shù)的51.41%（73/142）。見表2。

表2 HPV檢測(cè)結(jié)果在不同細(xì)胞學(xué)分級(jí)的分布 n=196

2.4 陰道鏡活檢結(jié)果

將活檢結(jié)果分為正常/良性改變（炎癥）或病變（包括CIN1 級(jí)及以上）兩大類進(jìn)行分析。各細(xì)胞學(xué)分級(jí)間病變檢出率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.082，P＜0.001）。其中，ASC-US病變中CIN1級(jí)占9.38%（6/64），CIN2 級(jí)和CIN3 級(jí)共占15.63%（10/64），見表3。

表3 陰道鏡活檢結(jié)果在不同細(xì)胞學(xué)分級(jí)的分布 n=132

2.5 年齡與HPV感染風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

年齡31～40 歲組與21～30 歲組相比，HPV 感染風(fēng)險(xiǎn)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.418，P=0.001）。年齡＞40 歲組與21～30 歲組相比，HPV 感染風(fēng)險(xiǎn)升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.626，P=0.051），見表4。

表4 不同年齡組與HPV感染風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系分析

2.6 HPV感染的亞型分布

在試劑盒可檢測(cè)的HPV 23種亞型中，除低危亞型HPV6、HPV11、HPV83 型及高危亞型HPV73、HPV82型外，其他亞型均有檢出。該研究中位列前4位的亞型感染率由高到低分別為HPV52、HPV58、HPV51、HPV53 型，以上均為HPV 高危型，見圖1。

圖1 HPV亞型分布

142例HPV陽(yáng)性者中，單一亞型感染占72.54%（103 例），多重亞型感染占27.46%（39 例）。該人群?jiǎn)我粊喰透腥韭矢哂诙嘀貋喰透腥韭剩s為2.5倍），但不同年齡組間單一亞型與多重亞型HPV 感染率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.654，P=0.161），見表5。

表5 不同年齡組患者HPV結(jié)果及亞型的比較 n=142

3 討論

眾所周知，細(xì)胞學(xué)或病理分型的不同代表了相應(yīng)的宮頸癌癌前病變風(fēng)險(xiǎn)。與其他分型相比，本研究結(jié)果顯示，ASC-US 是來(lái)該院就診的育齡期女性發(fā)生率最高的病理改變（占全部TCT異?；颊邤?shù)的57.03%），其CIN檢出率占25.01%。DEL等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ASC-US 患者中的HPV 陽(yáng)性率占23%～74%，近10%～20%的ASC-US 患者被檢查出有不同程度的CIN[10]，與本研究結(jié)果一致。由于ASC-US 病變顯示出與宮頸鱗狀細(xì)胞癌的癌前病變高度相關(guān)，對(duì)于ASC-US 患者的正確分流顯得尤為重要。此外，Melnikow 等[11]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，盡管68%的ASC-US 在24個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到正常狀態(tài)，但7.13%的ASC-US 仍進(jìn)展到嚴(yán)重程度更高的鱗狀上皮內(nèi)病變。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，宮頸TCT聯(lián)合HPV篩查轉(zhuǎn)行陰道鏡活檢是早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌病變的有效手段[12-13]。然而，TCT 結(jié)果異?；颊咧羞M(jìn)一步行HPV 檢測(cè)者僅占患者總數(shù)的51.04%，這使得TCT初篩及分流效果減弱。據(jù)推測(cè)，這可能與溝通和信息化管理障礙有關(guān)。因此，也應(yīng)加強(qiáng)門診管理時(shí)與患者就疾病的溝通，信息化管理的更新及時(shí)獲取檢查報(bào)告，提高患者隨訪意識(shí)，減少醫(yī)療資源及患者經(jīng)濟(jì)的浪費(fèi)，進(jìn)一步關(guān)注導(dǎo)致HPV 持續(xù)感染以及宮頸癌相關(guān)的其他高危因素。

通過(guò)分析近2年來(lái)本院就診的育齡期女性HPV檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HPV流行型的前4位均為高危型，分別為HPV52、HPV58、HPV51和HPV53型，均為我國(guó)常見感染型別[14-16]。而HPV 感染與人們生活方式、城市規(guī)模、經(jīng)濟(jì)環(huán)境、人口構(gòu)成，以及對(duì)于宮頸癌防控策略不同等因素有關(guān)[17-19]。世界范圍侵襲性宮頸癌病例顯示，HPV16 和HPV18 型是受到HPV 感染的患者中最常見的兩種基因型，大約占所有感染型別的70%[20]。與全球流行趨勢(shì)不同，來(lái)該院就診的育齡期女性顯示出不包括HPV16和HPV18型的HPV基因型的高流行率。其原因，一方面可能與預(yù)防接種疫苗的普及有關(guān)；另一方面，考慮與地域或種族差異有關(guān)。與Luo等[21]對(duì)我國(guó)四川地區(qū)HPV感染的調(diào)查結(jié)果一致，來(lái)該院就診的育齡期女性高風(fēng)險(xiǎn)HPV感染主要是單一亞型感染。但研究發(fā)現(xiàn)，多重HPV感染比單一亞型感染具有更強(qiáng)的宮頸惡性病變風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此，對(duì)多重HPV感染的育齡期女性應(yīng)予以關(guān)注。

本研究中對(duì)不同年齡組與HPV 感染風(fēng)險(xiǎn)的分析顯示，年齡作為危險(xiǎn)因素在31～40歲HPV感染風(fēng)險(xiǎn)最高。這與一項(xiàng)針對(duì)北京地區(qū)的女性研究結(jié)果基本一致，該研究發(fā)現(xiàn)30～34歲為HPV感染高發(fā)年齡[23]。究其原因，考慮一方面該年齡段仍處于性活躍期，另一方面由于女性激素水平波動(dòng)，可能造成一過(guò)性或持續(xù)性的病毒清除能力下降。提示該院仍需繼續(xù)積極的施行預(yù)防篩查及隨訪工作，提高低年齡段女性HPV疫苗接種的覆蓋率，以預(yù)防子宮頸癌的發(fā)生。

綜上，本研究中對(duì)廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院育齡期女性HPV感染情況的分析，有助于該院宮頸癌一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防工作的開展。同時(shí)，本研究也存在局限性。一方面是所收集樣本規(guī)模有限，缺乏50 歲以上人群HPV 感染率及型別統(tǒng)計(jì)；另一方面，更詳細(xì)的人群特征（如初次性生活年齡、性伴侶數(shù)量、飲酒史等）尚待進(jìn)一步調(diào)查研究。