袁雪雯 王旭 唐寧 謝航 顧威

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京 210008；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海 201102；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒外科，江蘇南京 210008）

影響腎功能的疾病因素包括慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。兒童CKD和AKI都是重要的公共健康問題，導(dǎo)致兒童CKD的常見原因有先天性疾病和腎小球疾病等，發(fā)生的危險因素包括糖尿病、超重/肥胖、藥物不良反應(yīng)、AKI等［1-2］。引起兒童AKI的原因較多，常見的風(fēng)險因素除腎性疾病以外，還包括腎前性疾病或容量反應(yīng)性疾病，主要由低血容量和腎臟灌注減少引起，臨床表現(xiàn)從輕微的肌酐升高到需要進(jìn)行透析的腎功能衰竭不等。

糖尿病已成為全球性衛(wèi)生保健問題，隨著糖尿病而來的各種糖尿病并發(fā)癥也相應(yīng)增加。兒童1型糖尿病由胰島素絕對缺乏引起，其急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是一種嚴(yán)重的腎前性疾病和容量反應(yīng)性疾病。兒童DKA可出現(xiàn)明顯的脫水癥狀，有導(dǎo)致AKI的可能。研究表明，兒童AKI不僅與DKA發(fā)生率和病死率增加有關(guān)［3］，而且還與CKD的風(fēng)險增加有關(guān)［4］。

國內(nèi)外已對兒童1型糖尿病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥CKD開展了較多工作，但對兒童DKA合并AKI進(jìn)行的系統(tǒng)研究不多，大多數(shù)研究聚焦于兒童DKA引起的急性代謝功能紊亂，尚未聚焦到兒童DKA去研究其急性并發(fā)癥AKI。本研究重點對1型糖尿病伴DKA患兒AKI的發(fā)生情況進(jìn)行評估，并識別導(dǎo)致DKA發(fā)生AKI的潛在因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年1月1日至2020年12月31日在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診的45例1型糖尿病伴DKA患兒為研究對象，其中男24例、女21例，確診中位年齡9.2（范圍4.9~10.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡1~14歲。（2）符合1型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，即①具有糖尿病癥狀，且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服糖耐量試驗后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%；②3種胰島自身抗體（抗谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素抗體、胰島細(xì)胞自身抗體）中至少有1種呈陽性，或胰島素C肽釋放試驗提示胰島細(xì)胞功能低下。（3）符合DKA診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，即①血糖≥11.1 mmol/L；②動脈血pH<7.3和/或動脈血HCO3-<15 mmol/L；③酮血癥和/或酮尿癥。（4）家長知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病或既往有腎功能不全史。此外，有138例1型糖尿病伴DKA患兒為入院補液治療后再留取生物樣本進(jìn)行腎功能評估，故沒有納入本研究。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（201912251-1）。

1.2 研究方法

應(yīng)用經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計的調(diào)查問卷收集患兒的社會人口學(xué)資料；對患兒的醫(yī)療卡進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化病史摘抄，獲取最初的體檢數(shù)據(jù)，包括身高/身長、體重、血壓和心率；采用化學(xué)發(fā)光微粒免疫分析法測定兒童入院及出院時血肌酐和尿素氮等指標(biāo)。由于沒有患兒入院前的基線血肌酐值，本研究使用估計的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）為120 mL/（min·1.73 m2）［7］，GFR=0.43×身高（cm）/［血肌酐（μmol/L）×88.4］［7］，使用Counahan-Barratt估計方程來計算預(yù)期的基線血肌酐水平（expected baseline creatinine level，EBC），以計算出估計的AKI。AKI的分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)［8-9］，0期（無AKI）：入院時（補液前）的血肌酐值<1.5倍EBC；1期：血肌酐值為1.5~<2.0倍EBC；2期：血肌酐值為2~3倍EBC；3期：血肌酐值>3倍EBC。因為不同患兒的小時尿量記錄并不一致，本研究沒有使用改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）中AKI的尿量標(biāo)準(zhǔn)，校正的血鈉（Na+）水平用以下公式計算：校正血Na+=2×［葡萄糖（mmol/L）-5.6］/5.6+血清Na+［10］。根據(jù)兒童DKA時脫水程度分為輕度、中度或重度［11］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸模型分析1型糖尿病伴DKA患兒發(fā)生AKI的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 45例1型糖尿病伴DKA患兒社會人口學(xué)資料分析

8例（18%）1型糖尿病伴DKA患兒入院時合并AKI，其中6例為1期AKI，2例為3期AKI，納入合并AKI組；余37例患兒納入無AKI組。合并AKI組患兒的年齡、性別、出生體重、胎齡、出生方式、生后6個月內(nèi)喂養(yǎng)方式及糖尿病家族史等資料與無AKI組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 合并AKI組和無AKI組患兒社會人口學(xué)資料比較

2.2 無AKI組與合并AKI組之間入院臨床資料比較

合并AKI組患兒入院時血糖、血肌酐、血尿素氮、胱抑素C及尿酸的水平均高于無AKI組（P<0.05），見表2。

表2 無AKI組與合并AKI組入院臨床資料比較

2.3 1型糖尿病伴DKA患兒發(fā)生AKI的相關(guān)因素分析

以是否發(fā)生AKI為因變量（是=1，否=0），以HCO3-、血糖、胰島素、血校正鈉等連續(xù)變量為自變量，行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血校正鈉升高是1型糖尿病伴DKA患兒發(fā)生AKI的獨立危險因素（P<0.05），而入院時較高的胰島素水平則是發(fā)生AKI的獨立保護(hù)因素（P<0.05），見表3。

表3 45例1型糖尿病DKA患兒發(fā)生AKI的相關(guān)因素分析

3 討論

DKA發(fā)生AKI的主要原因包括高血糖、酸中毒、感染、橫紋肌溶解癥及多器官功能衰竭等，以上因素常相互交織共同導(dǎo)致了AKI的發(fā)生。在AKI的各種病因中，DKA是造成AKI患者死亡的嚴(yán)重原因之一［12］。有研究顯示，DKA中AKI的發(fā)生率為35%~56.5%［12-15］。目前國內(nèi)關(guān)于兒童1型糖尿病伴DKA發(fā)展成AKI的臨床研究很少，本研究45例1型糖尿病伴DKA患兒中，有8例（18%）符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中7例在住院期間得到了緩解，有1例患兒符合重度AKI的標(biāo)準(zhǔn)（3期），該患兒在出院時仍有AKI。

AKI是DKA的急性并發(fā)癥之一，可能與機(jī)體嚴(yán)重脫水和酸中毒有關(guān)［16］。大多數(shù)DKA患兒出現(xiàn)AKI為腎前性容量反應(yīng)性損傷，主要由于低血容量和腎臟灌注減少引起的。少數(shù)DKA患兒如果腎前性損傷嚴(yán)重或持續(xù)時間較長，可導(dǎo)致腎實質(zhì)的結(jié)構(gòu)性損傷，出現(xiàn)急性腎小管壞死。既往研究［17］報告了2例患有DKA并發(fā)AKI的女孩，活檢證據(jù)表明該2例患兒出現(xiàn)了腎臟壞死。國內(nèi)研究也報道了1例13歲危重DKA女孩，合并AKI（3期），行連續(xù)性血液透析治療后病情緩解［18］。當(dāng)GFR降低時，腎酸排泄不足，可發(fā)生代謝性酸中毒，目前尚不清楚嚴(yán)重的急性酸中毒是否對腎臟有直接的生理影響，引起腎血管收縮，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的AKI［16］。本研究對DKA患兒在高血糖時的血鈉做了濃度校正，校正的血鈉作為生物標(biāo)志物更能評估患兒的血容量情況。與既往研究［19］一致，發(fā)現(xiàn)入院時升高的血校正鈉水平與1型糖尿病伴DKA發(fā)生AKI的風(fēng)險增高相關(guān)。而入院時較高的胰島素水平則是1型糖尿病合并DKA發(fā)生AKI的保護(hù)因素。以上與DKA合并AKI相關(guān)的因素需要擴(kuò)大樣本量及采用動物模型進(jìn)一步驗證。

雖然1型糖尿病在兒童期進(jìn)展為大量蛋白尿和腎功能不全較為罕見，但兒童確實存在糖尿病腎病并發(fā)癥的風(fēng)險，因此早期AKI患兒尤其值得關(guān)注，在本研究中少數(shù)AKI患兒在出院前并沒有得到AKI完全緩解。在臨床工作中，由于缺乏對AKI作為兒童DKA并發(fā)癥的認(rèn)識，以及兒童患者的血肌酐水平必須在兒童年齡和身高的背景下進(jìn)行解釋，因此，我們對兒童AKI的診斷不足。開發(fā)新的生物標(biāo)志物和預(yù)警系統(tǒng)，以幫助預(yù)測和早期檢測AKI是降低AKI發(fā)生率的措施之一［19］。如果始終以血肌酐和/或少尿作為腎臟損傷的標(biāo)志物，則會有AKI診斷延遲風(fēng)險。此外，需要建立前瞻性的縱向研究來評估AKI對糖尿病兒童腎臟疾病軌跡的影響。

本研究沒有患兒完整的尿量數(shù)據(jù)，不同患兒的每小時尿量記錄并不一致，因此未能以少尿作為AKI的標(biāo)志物，沒有使用改善全球腎臟病預(yù)后組織中AKI尿量標(biāo)準(zhǔn)，而是以血肌酐增高的倍數(shù)作為評估AKI的標(biāo)準(zhǔn)。由于沒有研究參與者在入院前的基線血肌酐值，故使用Counahan-Barratt估計方程來計算預(yù)期的EBC［20］。此外，基于單中心臨床研究的樣本量有限，回歸模型的統(tǒng)計效能尚不足，研究結(jié)果必須通過增加樣本量進(jìn)一步證實。