耿海云 陳朝英 涂娟 李華榮 杜培瑋 夏華 于曉寧

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 100020）

原發(fā)性腎病綜合征是兒童常見的腎小球疾病，發(fā)病率為（2~7）/10萬(wàn)［1］，盡管近90%的患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效，且激素敏感型腎病綜合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）遠(yuǎn) 期預(yù)后良好［2］，但約80%~90%的SSNS患兒會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)［3］。糖皮質(zhì)激素用于腎病綜合征已有半個(gè)多世紀(jì)［4］，人們?nèi)栽诓粩嗵剿魈瞧べ|(zhì)激素應(yīng)用于腎病綜合征的更優(yōu)治療方案，期望減少?gòu)?fù)發(fā)及糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用。

有研究顯示：一組患兒應(yīng)用潑尼松龍60 mg/m2治療4周后改為40 mg/m2隔日應(yīng)用4周，另一組應(yīng)用潑尼松龍60 mg/m2治療至尿蛋白轉(zhuǎn)陰3 d后（尿蛋白轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間2周）改為40 mg/m2隔日應(yīng)用至完全緩解，后者復(fù)發(fā)頻率更高［5］。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織［6］及2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組［7］制定的循證指南均推薦潑尼松龍60 mg/m2或2 mg/kg應(yīng)用4~6周后逐漸減量。潑尼松（龍）誘導(dǎo)緩解期由4周延長(zhǎng)至6周是否會(huì)減少?gòu)?fù)發(fā)尚不清楚。該研究比較足量潑尼松應(yīng)用4周或6周方案對(duì)復(fù)發(fā)的影響，并探討復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，從而為制定更優(yōu)的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選取2017年12月至2019年5月于我院腎臟內(nèi)科住院治療的初發(fā)原發(fā)性腎病綜合征患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組制定的《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》［7］，納入初次發(fā)病診斷為單純型原發(fā)性腎病綜合征的患兒，年齡1~18歲，患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)為存在以下1種或多種情況：潑尼松誘導(dǎo)緩解期出現(xiàn)復(fù)發(fā)、激素耐藥型腎病綜合征、先天性腎病綜合征、繼發(fā)性腎病綜合征。該研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（SHERLL2017024）。

1.2 分組及治療方法

在腎臟內(nèi)科病房安排2個(gè)醫(yī)療小組，輪流收治原發(fā)性腎病綜合征患兒。第1醫(yī)療小組收治患兒納入短療程組，潑尼松（5 mg/片，生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123）應(yīng) 用 方 法：2 mg/(kg·d)（最 大 量60 mg）分2~3次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改晨起頓服，應(yīng)用4周；第2醫(yī)療小組收治患兒納入長(zhǎng)療程組，潑尼松應(yīng)用方法：2 mg/(kg·d)（最大量60 mg）分2~3次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改晨起頓服，應(yīng)用6周。此后兩組患兒均改為2 mg/kg（最大量60 mg）隔日應(yīng)用4周，此后逐漸減量，每月約減10%，總療程9~12個(gè)月［7］。病程中如出現(xiàn)遲發(fā)耐藥或頻復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)時(shí)潑尼松用量較高者，擬加用免疫抑制劑。兩組患兒其他輔助治療方案保持一致，血小板增多者應(yīng)用雙嘧達(dá)莫治療，有高凝狀態(tài)者應(yīng)用肝素抗凝。

1.3 樣本量估算

根據(jù)既往研究［3］預(yù)估短療程組復(fù)發(fā)率為85%，長(zhǎng)療程組復(fù)發(fā)率為56%，設(shè)α=0.05（雙側(cè)），β=0.20，兩組病例數(shù)之比為1∶1。利用PASS 11軟件計(jì)算得到兩組的樣本量均為39，假定研究對(duì)象的失訪率為20%，則每組所需樣本量至少49例。因此本研究計(jì)劃每組至少納入49例患兒。

1.4 觀察項(xiàng)目

該研究隨訪1年，研究開始時(shí)及用藥后每月門診復(fù)診監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量。每3個(gè)月監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括肝功能、腎功能及白蛋白、血脂、總膽固醇水平。記錄尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、維持緩解時(shí)間（自尿蛋白轉(zhuǎn)陰至首次復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間）、復(fù)發(fā)情況及感染、高血壓、高血糖及眼科相關(guān)等不良反應(yīng)。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

主要參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組制定的《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》進(jìn)行診斷［7］：（1）腎病綜合征：24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，且血清白蛋白≤25 g/L；（2）緩解：尿蛋白定量<150 mg/d，或連續(xù)3 d單次尿常規(guī)蛋白<1+；（3）激素敏感：潑尼松2 mg/(kg·d)（最多60 mg）治療4周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰；（4）激素耐藥：潑尼松2 mg/(kg·d)（最多60 mg/d）治療4周尿蛋白未轉(zhuǎn)陰；（5）復(fù)發(fā)：緩解后又出現(xiàn)24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0或連續(xù)3 d尿蛋白≥3+；（6）頻復(fù)發(fā)：指病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥4次。激素性高眼壓的診斷參考文獻(xiàn)［8］：發(fā)生在眼部或全身使用糖皮質(zhì)激素后，引起眼壓升高，眼壓超過(guò)2.74 kPa（21 mm Hg）或兩眼眼壓差值>0.67 kPa（5 mm Hg）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率（%）表示，兩組比較采用卡方檢驗(yàn)或校正卡方檢驗(yàn)。兩組維持緩解率的比較采用Kaplan-Meier生存曲線及l(fā)og-rank檢驗(yàn)。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析采用單因素Cox回歸分析，取α=0.2，P<0.2的因素及既往研究提示有意義的因素納入多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間短療程組、長(zhǎng)療程組各初步納入65例原發(fā)性腎病綜合征初發(fā)患兒。短療程組剔除21例，包括6例因診斷為腎炎型腎病綜合征，10例診斷為激素耐藥型腎病綜合征，4例緩解后潑尼松應(yīng)用4周內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1例失訪。長(zhǎng)療程組剔除20例，包括3例診斷為腎炎型腎病綜合征，8例診斷為激素耐藥型腎病綜合征，7例緩解后潑尼松應(yīng)用4周內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，2例失訪。最終短療程組44例、長(zhǎng)療程組45例共89例完成1年隨訪納入統(tǒng)計(jì)分析。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組復(fù)發(fā)情況的比較

隨訪1年內(nèi)，短療程組16例患兒復(fù)發(fā)，共復(fù)發(fā)21例次；長(zhǎng)療程組10例患兒復(fù)發(fā)，共復(fù)發(fā)15例次。前3個(gè)月短療程組復(fù)發(fā)率高于長(zhǎng)療程組（P=0.032）。短療程組1例因頻復(fù)發(fā)加用免疫抑制劑環(huán)孢素A；長(zhǎng)療程組1例因頻復(fù)發(fā)加用環(huán)磷酰胺，1例頻復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)為遲發(fā)耐藥加用免疫抑制劑環(huán)孢素A。隨訪1年時(shí)，兩組維持緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.453，P=0.117，圖1）；兩組維持緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)頻率、頻復(fù)發(fā)率及加用其他免疫抑制劑治療率的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組復(fù)發(fā)情況的比較

圖1 兩組患兒Kaplan?Meier生存分析

2.3 不良反應(yīng)觀察

兩組的最常見的不良反應(yīng)均為感染。短療程組呼吸道感染26例次，胃腸炎3例次；長(zhǎng)療程組呼吸道感染36例次，胃腸炎1例次。兩組均沒有因感染需要住院治療或停止?jié)娔崴芍委熣摺娔崴芍委?個(gè)月內(nèi)，短療程組、長(zhǎng)療程組分別有13例、12例患兒眼壓增高，予降眼壓藥物對(duì)癥治療，1~2周所有患兒眼壓均降至正常。兩組患兒均未發(fā)現(xiàn)高血壓、高尿糖、高血糖、白內(nèi)障、青光眼者。兩組均未見骨折發(fā)生。隨訪1年內(nèi)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)需要停藥者。

2.4 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

以緩解后是否復(fù)發(fā)為因變量，以性別（男/女）、起病年齡（≥6歲/<6歲）、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、總膽固醇、血小板計(jì)數(shù)、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、潑尼松誘導(dǎo)緩解時(shí)間（6周/4周）為自變量進(jìn)行單因素Cox回歸分析，將單因素Cox回歸分析顯示P<0.2的自變量，即起病年齡≥6歲、24 h尿蛋白定量、潑尼松6周誘導(dǎo)緩解及既往研究提示有意義的變量尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間納入多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示起病年齡≥6歲患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是6歲以下患兒的3.217倍（P=0.010），24 h尿蛋白定量每增加1 mg/kg，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加至1.009倍（P=0.035），見表3~4。

表3 緩解后首次復(fù)發(fā)的單因素Cox回歸分析

表4 緩解后首次復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究觀察到將足量潑尼松治療方案由4周延長(zhǎng)至6周后，可以降低前3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但1年觀察期內(nèi)未降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Norero等［9］研究亦顯示激素應(yīng)用12周（每日60 mg/m2應(yīng)用6周繼之隔日應(yīng)用6周）較應(yīng)用8周（每日60 mg/m2應(yīng)用4周繼之隔日應(yīng)用4周）18個(gè)月的觀察期內(nèi)并未減少?gòu)?fù)發(fā)。但包含325例SSNS的回顧性研究顯示，與短療程方案相比，12周的治療方案［2 mg/(kg·d)應(yīng)用6周，1.5 mg/kg隔日應(yīng)用6周］可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降44%［10］。

本研究不良反應(yīng)的觀察限于感染、高血壓、高血糖、眼科檢查等，客觀記錄治療期間感染發(fā)生的情況，但難以確定感染與潑尼松應(yīng)用的相關(guān)程度。兩組患兒感染和高眼壓發(fā)生的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)需要住院治療或停藥者。

本研究Cox回歸模型多因素分析顯示，起病年齡≥6歲為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果與Mishra等［11］的研究結(jié)果不同，他們發(fā)現(xiàn)1~3歲起病的患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是6歲以上起病的患兒的2.99倍。二者結(jié)果差異是否與種族相關(guān)尚不確定。亞洲地區(qū)調(diào)查顯示兒童原發(fā)性腎病綜合征好發(fā)年齡為6歲以下［12］。6歲以上的患兒可能需要注意除外繼發(fā)因素或非微小病變病理類型。本研究入組的所有患兒在初發(fā)或以后的隨訪中均未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)因素。1例患兒復(fù)發(fā)2次后轉(zhuǎn)為遲發(fā)耐藥行腎組織活檢提示為微小病變。Webb等［13］也發(fā)現(xiàn)與6歲以上患兒相比，5歲以下的患兒首次發(fā)病后的維持緩解時(shí)間更長(zhǎng)（HR=0.72，95%CI：0.50~1.05），本研究結(jié)果與之相似。既往研究顯示尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間越長(zhǎng)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高［11，14-15］，因此本研究Cox回歸多因素分析納入了尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間。本研究結(jié)果未顯示出尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間與復(fù)發(fā)的相關(guān)性，可能與病例入選標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。上述研究SSNS的定義為足量潑尼松治療6周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但本組資料SSNS的界定標(biāo)準(zhǔn)為4周，而且92.8%患兒于2周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰。本研究顯示長(zhǎng)療程（6周）可降低3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率，但未顯示可降低1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外本研究發(fā)現(xiàn)24 h尿蛋白定量水平越高，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大。國(guó)內(nèi)既往研究也發(fā)現(xiàn)初次發(fā)病24 h尿蛋白定量水平高是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［16］。

總之，對(duì)于SSNS，本研究結(jié)果顯示初始潑尼松治療方案中，將足量潑尼松治療方案由4周延長(zhǎng)至6周可降低前3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而1年觀察期內(nèi)未減少?gòu)?fù)發(fā)。起病年齡6歲或以上及高水平尿蛋白量是1年內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這是一個(gè)非隨機(jī)對(duì)照的單中心的研究，有待更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突關(guān)系。