齊志業(yè)，張彩營，王 瓊，趙小龍，奎正平，侯曉梅

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1.兒科；2.新生兒遺傳代謝病篩查中心；3.產科，云南 昆明 650032)

新生兒高促甲狀腺素血癥(hyperthyrotropinemia，HT)是指新生兒甲狀腺功能中促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)增高而游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)正常的一組疾病[1]。隨著我國新生兒遺傳代謝病工作的開展，越來越多的新生兒被診斷為HT[2]。目前，針對HT的診斷和治療尚無統(tǒng)一規(guī)范[1]，雖然多數兒童不需要治療而自行好轉，但仍有導致先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism，CH)及影響兒童神經發(fā)育的可能性[3]。甲狀腺疾病是妊娠期間最常見的內分泌問題之一[4]，關于妊娠期甲狀腺功能與新生兒甲狀腺疾病的關系尚無統(tǒng)一結論。部分研究結果提示，妊娠期TSH或甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)增高會增加新生兒CH的患病風險[5]，但尚未見關于HT與妊娠期甲狀腺功能關系的報道。本研究通過病例對照研究探討新生兒HT與母親妊娠期甲狀腺功能之間的關系，為指導妊娠期甲狀腺疾病治療、制定新生兒HT預防策略及隨訪計劃、判斷預后提供指導。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2016年至2020年在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院遺傳代謝病篩查中TSH篩查陽性并完成甲狀腺功能檢查的新生兒為研究對象。甲狀腺功能中TSH增高而FT4正常者診斷為HT，TSH增高而FT4降低者診斷為CH。將研究對象中診斷為HT的新生兒作為病例組，甲狀腺功能檢查正常的新生兒作為對照組。排除母親診斷為甲狀腺功能亢進癥的新生兒。所有進行檢測的新生兒均獲得監(jiān)護人知情同意，并簽署知情同意書。

1.2研究內容

本研究采用自行設計的調查問卷，收集孕婦人口學特征、不良孕產史、妊娠期合并癥、妊娠期甲狀腺功能及新生兒分娩情況、患病情況等資料。以新生兒是否診斷為HT為因變量，母親妊娠期甲狀腺功能為自變量，以圍產因素為協(xié)變量，包括母親年齡、民族、不良孕產史、妊娠期合并癥及新生兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式、多胎妊娠、出生情況、疾病治療情況等。高齡產婦為分娩年齡≥35歲；不良孕產史為既往有胚胎停育、死胎、死產、自然流產、不良生育史等病史；妊娠期并發(fā)癥、胎兒宮內窘迫的診斷分別參照《婦產科學》(第8版)[6]和《實用新生兒學》(第5版)[7]中的診斷標準。根據新生兒出生體重將其分為低出生體重(<2 500g)、正常出生體重(2 500～3 999g)和巨大兒(≥4 000g)；根據胎齡將其分為早產(胎齡<37周)和足月(37周≤胎齡<42周)。妊娠期甲狀腺功能指標包括TSH、FT4和TPOAb，參考《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[8]，根據檢查結果分為正常、增高和降低。查閱產科診療記錄收集問卷調查臨床數據，缺失數據通過電話隨訪進行補充。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計學分析。計數資料采用例數(n)及百分比(%)表示。單因素分析采用χ2檢驗，按α=0.10水準將有統(tǒng)計學意義的變量納入二元Logistic回歸模型進一步分析。妊娠期TSH和TPOAb相關性分析采用Spearman相關性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1研究對象的一般情況

2016年至2020年新生兒TSH篩查陽性并完成甲狀腺功能檢查者共計252例，最終診斷為HT者109例，診斷為CH者16例，甲狀腺功能正常者127例。排除母親診斷為甲狀腺功能亢進癥的新生兒后，最終納入病例組新生兒102例，對照組新生兒122例。

2.2新生兒HT圍產因素的單因素分析

病例組新生兒母親高齡、妊娠期TPOAb增高、新生兒早產和胎兒宮內窘迫的發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別是6.564、8.675、8.675、4.042，P<0.05)，見表1。Spearman相關分析顯示，妊娠期TSH和TPOAb存在明顯的正相關關系(r=0.188，P=0.005)。

2.3新生兒HT與妊娠期甲狀腺功能關系的二元Logistic回歸分析

對上述單因素分析中P<0.10的因素納入二元Logistic回歸模型進一步分析。由于妊娠期TSH和TPOAb存在相關性，故將兩個變量分別與新生兒HT建立回歸分析模型。結果表明，母親妊娠期TSH增高(OR=2.480，95%CI：1.116～5.531)和TPOAb增高者(OR=3.039，95%CI：1.385～6.668)其新生兒發(fā)生HT的風險較高，即二者均為是新生兒發(fā)生HT的危險因素；此外，母親高齡和早產也均為新生兒發(fā)生HT的危險因素，詳見表2和表3。

表1 新生兒HT圍產因素的單因素分析[n(%)]

表2 新生兒HT與妊娠期TSH關系的二元Logistic回歸分析

表3 新生兒HT與妊娠期TPOAb關系的二元Logistic回歸分析

3討論

3.1妊娠期甲狀腺功能與新生兒HT的關系

HT包括了亞臨床甲狀腺功能減低癥、甲狀腺素不敏感綜合征和TSH不敏感綜合征等疾病[1]，可能和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT)發(fā)育不成熟、TSH對促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)敏感性增加及甲狀腺發(fā)育異常和甲狀腺過氧化物酶或TSH受體基因突變等有關[9]。妊娠期母體甲狀腺激素對胎兒生長發(fā)育，尤其是神經系統(tǒng)發(fā)育至關重要，是胎兒大腦神經細胞成熟和髓鞘化所必需的內分泌激素[4]。自妊娠中期開始，母體基礎代謝率明顯增加，胎兒體重增長加快，甲狀腺激素消耗和合成增加[10]。若甲狀腺激素仍不能滿足母體及胎兒生理需求，則會刺激HPT系統(tǒng)，導致母體及胎兒TRH和TSH水平增高[11]。因此，新生兒HT的發(fā)生與母親妊娠期甲狀腺功能密切相關。

3.2妊娠期甲狀腺功能對新生兒HT的影響

本研究結果表明，妊娠期TSH、TPOAb增高可導致新生兒HT的發(fā)生風險增加。妊娠期合并甲狀腺功能減低癥的婦女血清TSH受體抗體(thyroid-stimulating hormone receptor antibodies，TRAbs)受到抑制，通過胎盤與胎兒甲狀腺濾泡細胞結合減少，導致新生兒TSH分泌增加[12]。同時，妊娠期TSH增高可導致母親無法向胎兒提供足夠的甲狀腺激素或游離碘，而經胎盤轉運的TRH增加，亦是導致新生兒HT發(fā)生率增加的重要原因[13]。TPOAb是自身免疫性甲狀腺疾病的血清學標志物[14]，約有10%～15%的婦女妊娠期TPOAb濃度增高[15]，可導致包括自然流產、胎盤早剝、早產、低出生體重和子代神經心理發(fā)育障礙等不良健康后果[16]。本研究與既往研究結果均表明，妊娠期TPOAb與TSH水平呈正相關[14]。TPOAb為免疫球蛋白G，可通過胎盤轉運至胎兒體內，但通常不會影響胎兒甲狀腺功能[17]，因此，妊娠期TPOAb增高導致的新生兒HT發(fā)生風險增加可能與妊娠期TPOAb增高的孕期婦女同時也存在TSH增高有關。

3.3妊娠期其他圍產因素對新生兒HT的影響

本研究顯示，母親高齡和早產是新生兒HT的危險因素。高齡母親血清高濃度可溶性fms樣酪氨酸激酶-1濃度增高[18]，可與血管內皮生長因子結合，拮抗其促血管生成作用而影響胚胎期甲狀腺組織的發(fā)育[19]。同時，高齡母親HPT功能減退，釋放TSH的功能減弱，影響胎兒甲狀腺發(fā)育，導致新生兒自身甲狀腺素分泌減少而負反饋調節(jié)TSH增高[20]。胎兒在第11周開始合成甲狀腺素，直至孕36周達到足月兒水平[17]。新生兒FT4水平與胎齡呈正相關，而TSH水平與胎齡呈負相關[21]；早產兒宮內生長受限，HPT和甲狀腺功能發(fā)育不成熟[22]，加之出生后腸道吸收碘和甲狀腺聚碘、合成和碘化功能較差[23]，導致早產兒TSH延遲增高，HT的發(fā)生率增高。因此，應盡量避免高齡分娩和早產，以降低新生兒HT的發(fā)病率。

3.4小結

本研究采用病例對照的研究方法進行課題設計，對新生兒HT與母親妊娠期甲狀腺功能關系進行分析，發(fā)現母親妊娠期TSH和TPOAb增高可增加新生兒HT的發(fā)生風險，母親高齡和早產亦是新生兒HT的危險因素。因此，積極治療妊娠期甲狀腺疾病，避免高齡分娩和早產是預防新生兒HT的重要因素。本研究存在一定的局限性：部分變量的樣本量小，可能降低統(tǒng)計功效；并未納入全部與新生兒HT相關的混雜因素，亦未將研究對象中有甲狀腺相關遺傳病病史的新生兒排除。因此，關于新生兒HT與妊娠期甲狀腺功能的關系仍需大樣本前瞻性出生隊列研究來進一步驗證。