周奮梅，高 瓊，孔 艷，池振靜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇 淮安 223300)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常見合并癥之一，表現(xiàn)為孕婦在妊娠期間不同程度的糖耐量紊亂，多由于胰島素抵抗及β細(xì)胞功能缺陷所致，會(huì)導(dǎo)致巨大兒、流產(chǎn)等多種不良妊娠結(jié)局，影響胎兒后期發(fā)育[1]。因此，探索與GDM相關(guān)的血清因子指標(biāo)對(duì)病情診斷及治療具有重要臨床意義。GDM患者處于高糖狀態(tài)，體內(nèi)氧自由基含量會(huì)明顯增加，其中核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor E2 related factor，Nrf2)是在氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)發(fā)生過(guò)程中的氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子，能維持機(jī)體細(xì)胞氧化還原平衡[2]。胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)是血管內(nèi)皮因子家族成員之一，能夠參與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的誘導(dǎo)分化，加快胎盤組織的形成，GDM患者胰島素抵抗可能會(huì)影響其水平變化[3]。目前，臨床關(guān)于Nrf2、PLGF與GDM患者胰島素抵抗的相關(guān)性研究較少。為明確GDM患者血清Nrf2、PLGF水平的變化及其與胰島素抵抗的相關(guān)性，本研究選取GDM患者及健康對(duì)照者資料進(jìn)行研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1資料和方法

1.1研究對(duì)象

選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院2019年3月至2021年9月收治的103例GDM患者為研究組，孕婦年齡22～37歲，平均(29.89±3.12)歲；選取同期年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕周相匹配的100例正常孕婦作為對(duì)照組，孕婦年齡21～38歲，平均(29.78±3.09)歲。GDM診斷符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》的標(biāo)準(zhǔn)[4]：空腹血糖≥5.1mol/L，75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)服糖后1h血糖≥10mol/L，OGTT服糖后2h血糖≥8.5mol/L，以上三項(xiàng)任何一項(xiàng)達(dá)到或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①單活胎妊娠；②資料完整，對(duì)本研究知情同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并生殖道惡性腫瘤、心血管疾病、腎臟病、內(nèi)分泌代謝疾??；②胎兒畸形或先天性染色體異常；③合并病毒感染；④妊娠前患有糖尿病、超重或肥胖；⑤多胎妊娠。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得孕婦知情同意。收集并記錄參與者的基本資料，包括孕周、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕期體重增加值等。

1.2血清Nrf2、PLGF水平測(cè)定

研究對(duì)象均于孕24～28周時(shí)采集空腹靜脈血3 mL，以3 000r/min的速度進(jìn)行離心分離血清，時(shí)間為5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清PLGF、Nrf2水平。

1.3胰島素抵抗指標(biāo)測(cè)定

所有孕婦均于孕24～28周時(shí)采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(β cell function index，HOMA-β)：HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。測(cè)定研究對(duì)象的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlc)濃度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組孕婦血清Nrf2、PLGF水平比較

GDM組患者的血清Nrf2、PLGF水平顯著低于正常孕婦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別4.558、27.960，P<0.01)，見表1。

表1 兩組孕婦血清Nrf2、PLGF水平比較

2.2兩組孕婦HOMA-IR、HOMA-β比較

GDM組患者的HOMA-IR水平顯著高于正常孕婦組，HOMA-β水平顯著低于正常孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別10.531、14.501，P<0.01)，見表2。

表2 兩組孕婦HOMA-IR、HOMA-β比較

2.3 GDM患者血清Nrf2、PLGF水平與HOMA-IR、HOMA-β的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，GDM患者血清Nrf2、PLGF水平與HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.541、-0.486，P<0.05)，與HOMA-β呈顯著正相關(guān)(r值分別為0.612、0.574，P<0.05)，見表3。

表3 GDM患者血清Nrf2、PLGF水平與HOMA-IR、HOMA-β的相關(guān)性分析

2.4 HOMA-IR的影響因素分析

以年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕期體重增加值、FPG、FINS、HbAlc為自變量，以HOMA-IR為因變量，建立多元線性逐步回歸模型，結(jié)果顯示孕期體重增加值、Nrf2、PLGF是HOMA-IR的顯著影響因素(t值分別為7.485、12.596、13.174，P<0.01)，見表4。

表4 HOMA-IR的影響因素分析

2.5 HOMA-β的影響因素分析

以年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕期體重增加值、FPG、FINS、HbAlc為自變量，以HOMA-β為因變量，建立多元線性逐步回歸模型，結(jié)果顯示HbAlc、Nrf2、PLGF是HOMA-β的顯著影響因素(t值分別為9.987、10.526、12.485，P<0.01)，見表5。

表5 HOMA-β的影響因素分析

3討論

3.1妊娠期糖尿病的發(fā)病因素

研究報(bào)道我國(guó)大陸地區(qū)GDM的患病率為14.8%[5]，文獻(xiàn)顯示家族糖尿病史、高齡、肥胖、不良飲食習(xí)慣等均與GDM的發(fā)生相關(guān)。女性妊娠過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量抵抗胰島素活性的激素，如孕酮、雌激素、胰島素酶等，其與靶組織結(jié)合后可降低胰島素敏感性，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；機(jī)體通過(guò)增加胰島素分泌和釋放來(lái)緩解胰島素水平的相對(duì)不足，從而形成高胰島素血癥，當(dāng)代償性分泌的胰島素?zé)o法調(diào)控血糖水平時(shí)則會(huì)出現(xiàn)糖耐量異常，進(jìn)而發(fā)展為GDM[6]。

3.2 Nrf2、PLGF在妊娠期糖尿病發(fā)病中的作用

研究表明多個(gè)細(xì)胞因子參與GDM胰島素抵抗進(jìn)程[7]，其中氧化應(yīng)激在GDM發(fā)病中起重要作用。當(dāng)血糖處于較高水平時(shí)，機(jī)體內(nèi)氧自由基含量增加而導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平升高，引起胰島β細(xì)胞的損傷及功能喪失，減少胰島素的合成與分泌，同時(shí)線粒體氧化應(yīng)激生成明顯增加，促進(jìn)靶組織胰島素信號(hào)通路受阻，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[8]。Nrf2是抗氧化應(yīng)激的敏感信號(hào)，在氧化應(yīng)激過(guò)程中會(huì)起重要作用。PLGF主要表達(dá)于胎盤組織，其水平異常會(huì)影響胎盤功能，導(dǎo)致胎盤血流動(dòng)力學(xué)的變化，減少母體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，影響母嬰結(jié)局[9]。本研究結(jié)果顯示GDM患者血清Nrf2、PLGF水平顯著低于正常孕婦，提示GDM患者血清Nrf2、PLGF水平明顯異常。胰島素抵抗多表現(xiàn)為胰島素抑制肝臟釋放葡萄糖，并降低周圍組織對(duì)葡萄糖的利用能力，HOMA-IR可準(zhǔn)確評(píng)估胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；胰島β細(xì)胞占全部胰島細(xì)胞的70%左右，可分泌胰島素，對(duì)血糖水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，其功能受損會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌不足，HOMA-β可評(píng)估殘存胰島β細(xì)胞功能[10]。本研究中GDM患者HOMA-IR顯著高于正常孕婦，HOMA-β顯著低于正常孕婦，提示GDM患者存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，且胰島β細(xì)胞功能明顯受損。同時(shí)，本研究進(jìn)一步采用Pearson法對(duì)血清細(xì)胞因子水平與胰島素抵抗相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示GDM患者Nrf2、PLGF與HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)，而與HOMA-β呈顯著正相關(guān)，提示孕婦血清Nrf2、PLGF水平降低會(huì)加重胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能損傷。分析其原因?yàn)镹rf2可調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)平衡，以維持胰島素敏感性[11]。研究表明Nrf2激動(dòng)劑能減少胰島素抵抗，可能與通過(guò)增加脂連素生成及抑制白色脂肪組織的巨噬細(xì)胞滲入有關(guān)[11-12]。PLGF有助于胎盤組織中血管形成，可用于評(píng)估胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，其在胰島素抵抗的GDM患者中水平降低。此外，經(jīng)多元線性逐步回歸模型分析孕期體重增加值、Nrf2、PLGF是HOMA-IR的影響因素，而HbAlc、Nrf2、PLGF是HOMA-β的影響因素，該研究結(jié)果顯示血清Nrf2、PLGF水平是胰島素抵抗的重要影響因素。

綜上所述，GDM患者血清Nrf2、PLGF水平會(huì)明顯降低，且與胰島素抵抗密切相關(guān)，這為GDM的治療提供新的方向與思路。但本研究仍有一定不足之處，如樣本量較小，且未對(duì)妊娠結(jié)局進(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè)，有待進(jìn)一步大量收集臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行深入探討。此外，關(guān)于Nrf2、PLGF在GDM患者胰島素抵抗中的具體作用機(jī)制也仍需進(jìn)一步研究分析。