李 楠 焦 健 尹延旭 蔡大幸

1山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科，山東濟南，250012；2山東省南山醫(yī)院醫(yī)療科，山東濟南，250002

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，是一組以CD8+T淋巴細胞和單核-巨噬細胞系統(tǒng)過度活化增生，產(chǎn)生大量炎性細胞因子，導(dǎo)致多器官系統(tǒng)暴發(fā)性炎癥反應(yīng)的綜合征[1]。該病是一種罕見疾病，在普通人群中發(fā)病率為1/150 000到1/50 000，死亡率較高。VZV-HPS是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)感染引起的繼發(fā)性噬血細胞綜合征，目前關(guān)于VZV-HPS臨床特點的國內(nèi)外文獻報道少見。本文報道1例VZV-HPS患者，并對國內(nèi)外近30年來關(guān)于此病報道的17例患者進行總結(jié)，分析該病的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 資料收集 檢索1992-2022年發(fā)表在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞分別是“噬血細胞綜合征、病毒相關(guān)性噬血細胞綜合征、水痘-帶狀皰疹病毒相關(guān)性噬血細胞綜合征”，共收集到中文文獻5篇；檢索百度學(xué)術(shù)、PUBMED數(shù)據(jù)庫等，檢索詞為“hemophagocytic syndrome”、“varicella-zoster virus associated hemophagocytic syndrome”、“virus-associated hemophagocytic syndrome”，并根據(jù)參考文獻進行二次檢索，共收集外文文獻11篇；提取診斷明確并具有完整病例資料的VZV-HPS患者17例。結(jié)合本院1例VZV-HPS患者的病例資料，共18例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) VZV-HPS必須符合以下3條才能診斷。(1)根據(jù)2004年國際組織細胞協(xié)會修訂標(biāo)準(zhǔn)(04-HLH)，臨床及化驗室指標(biāo)至少符合8條中5條即可診斷：①發(fā)熱；②脾大；③血細胞減少，累及外周血兩系或三系；④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，空腹甘油三酯(TG)≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原(Fib)≤1.5 g/L；⑤血清鐵蛋白(Fer)升高(≥500 μg/L)；⑥可溶性白細胞介素-2受體(sCD25)≥2400 U/mL；⑦NK細胞活性降低或缺乏；⑧骨髓、脾臟或淋巴結(jié)活檢有吞噬血細胞現(xiàn)象，無惡性腫瘤性疾病證據(jù)。(2)VZV感染符合下面三項中任意一項即可確定診斷：①典型的水痘或帶狀皰疹臨床表現(xiàn)；②分子生物學(xué)檢測皰液、血液或腦脊液VZV-PCR陽性；③血清ELISA檢測VZV-IgM陽性。(3)排除腫瘤等其它誘發(fā)HPS的因素。

1.3 研究方法 收集VZV-HPS患者的發(fā)病年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病前用藥史、家族史、臨床癥狀、實驗室指標(biāo)、治療方案、治療周期及轉(zhuǎn)歸情況等，應(yīng)用百分比、中位數(shù)、均數(shù)進行統(tǒng)計描述?？偨Y(jié)VZV-HPS發(fā)病的一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)變化及治療方案、疾病轉(zhuǎn)歸特點。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 患者，男，15歲。因混合型過敏性紫癜收入院，大劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼松龍最大量80 mg/d)已連續(xù)應(yīng)用半月余，下肢瘀斑、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、便血癥狀已消失，糖皮質(zhì)激素已減量至甲潑尼松龍40 mg/d。2016年12月19日突然出現(xiàn)雙側(cè)腰背部劇烈放電樣疼痛，不能變換體位。腰骶部及腰椎MRI、泌尿系超聲檢查未見異常；給予嗎啡等止痛藥物治療無效。21日頭面部、軀干出現(xiàn)散布的粟粒至豆粒大的水皰，腰背部疼痛無緩解，無發(fā)熱、頭痛、嘔吐等不適?？紤]水痘給予阿昔洛韋0.8 g日4次口服、普瑞巴林75 mg日2次口服，糖皮質(zhì)激素減量至潑尼松龍30 mg/d治療1天，水皰繼續(xù)增多，腰背部疼痛不緩解，并出現(xiàn)排尿困難。22日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達40℃，曾出現(xiàn)一次癲癇發(fā)作持續(xù)約2分鐘自行緩解，緩解后腰痛癥狀明顯減輕。否認家族遺傳病史。系統(tǒng)查體：神志模糊，精神不振，呼之不應(yīng)。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏；心肺肝腎(-)；腹軟，左上腹部壓痛明顯，無反跳痛；脾大。頸部略抵抗，雙側(cè)腱反射(++)，雙側(cè)克氏征、巴氏征(-)。皮膚科檢查：頭面頸部、軀干及四肢近端散布或密布豆粒大水皰，部分血皰，中央有臍凹，周圍有紅暈，部分水皰破潰、結(jié)痂。實驗室檢查：WBC 23.81×109/L，NEU 20.47×109/L，RBC 5.58×1012/L，Hb 169 g/L，PLT 55×109/L；Fib 1.50 g/L；AST 753 U/L，ALT 505 U/L；LDH 12590 IU/L；TG 2.32 mmol/L，腎功正常，外周血中風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒I/II型、人類皰疹病毒4型均陰性。初步診斷：1、重癥水痘合并神經(jīng)系統(tǒng)損害；2、血小板減少原因待查；3、肝功能異常；4、混合型過敏性紫癜。靜脈給予阿昔洛韋0.75 g q8h×5 d、人免疫球蛋白0.4 g/kg·d×5 d、甲潑尼松龍500 mg/d×5 d、新鮮血漿、冷沉淀等治療。25日復(fù)查WBC 6.38×109/L，NEU 3.75×109/L，RBC 2.98×1012/L，Hb 88 g/L，PLT 8×109/L；Fib 0.82 g/L；AST 454 U/L，ALT 452 U/L。26日患者體溫正常。27日復(fù)查WBC 6.04×109/L，NEU 4.43×109/L，RBC 2.68×1012/L，Hb 77.0 g/L，PLT 32×109/L；Fib 1.20 g/L；AST 133 U/L，ALT 259 U/L；Fer 7828 ng/mL；30日骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)噬血細胞。最終診斷水痘-帶狀皰疹病毒相關(guān)性噬血細胞綜合征。繼續(xù)甲潑尼松龍靜滴(250 mg/d×3 d、120 mg/d×1 d、80 mg/d×3 d、40 mg/d×3 d、20 mg/d×6 d)、阿昔洛韋(0.75 g靜滴q8h×3 d、0.4g口服q4h×7 d)及對癥支持治療16天?；颊呷硭捀珊?、脫痂，四肢無瘀斑，無發(fā)熱、腹痛等不適，復(fù)查血常規(guī)、凝血、肝腎功均正常。治療過程中發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)值與病程變化一致，見圖1。患者病情好轉(zhuǎn)，甲潑尼松龍20 mg/d口服出院，院外糖皮質(zhì)激素逐漸減量并于出院后14天停藥。隨訪6年無異常。

圖1 血小板數(shù)值與病程變化

2.2 患者的基線資料 18例患者中男14例，女4例，男女比3.5∶1，年齡3～101歲，≤17歲12例(66.7%)；無基礎(chǔ)疾病者8例(44.4%)，干細胞或?qū)嶓w器官移植受者4例(22.2%)。發(fā)病前無長期用藥史11例(61.1%)，發(fā)病前應(yīng)用免疫抑制劑或(和)糖皮質(zhì)激素7例(38.9%)。18例(100%)均無HPS家族史。

臨床癥狀中100%出現(xiàn)水痘或帶狀皰疹的皮膚表現(xiàn)，17例(94.4%)出現(xiàn)發(fā)熱，13例(72.2%)體溫≥38.5℃，絕大多數(shù)表現(xiàn)為39℃～40℃反復(fù)高熱；9例(50%)肝大；7例(38.9%)脾大；7例(38.9%)鼻衄、下肢瘀斑；7例(38.9%)出現(xiàn)腹痛；5例(27.8%)出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，分別為嗜睡、頭暈、頭痛、驚厥、癲癇樣發(fā)作；5例(27.8%)淋巴結(jié)腫大；4例(22.3%)肺炎表現(xiàn)，2例(11.1%)腹水；1例(5.5%)黃疸；1例(5.5%)失明。

18例VZV-HPS患者實驗室檢測指標(biāo)的均值和異常率見表1。此外需要注意的是僅6例(33.3%)行sCD25或sIL-2檢查，結(jié)果均提示明顯升高；僅3例(16.7%)行NK檢查，結(jié)果均提示活性降低；15例(83.3%)在骨髓或淋巴結(jié)活檢中查見噬血細胞。

表1 18例VZV-HPS患者實驗室檢測指標(biāo)的均值和異常率

2.3 病因及生存分析 12例(66.7%)由VZV原發(fā)感染誘發(fā)HPS；6例(33.3%)由VZV再激活誘發(fā)HPS。17例(94.4%)應(yīng)用抗病毒藥物，主要是阿昔洛韋；13例(72.2%)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，主要是地塞米松10～20 mg/d或甲潑尼松龍(換算成潑尼松龍1.5～2 mg/kg·d)；10例(55.6%)應(yīng)用人免疫球蛋白；2例(11.1%)應(yīng)用環(huán)孢素A；2例(11.1%)應(yīng)用依托泊苷。治療中位周期28(5～56)天。15例(83.3%)噬血癥狀完全緩解，2例(11.1%)死亡，1例(5.6%)放棄治療。

3 討論

VZV-HPS是由VZV原發(fā)感染或病毒再激活誘發(fā)的，一種以全身炎癥反應(yīng)為特征的臨床綜合征。該病臨床罕見，關(guān)于VZV-HPS的文獻報道較少，目前對其發(fā)病率及發(fā)病特點尚無統(tǒng)一認識。

本研究發(fā)現(xiàn)VZV-HPS好發(fā)于男性，尤以17歲以下多見，皮膚表現(xiàn)主要為水痘或帶狀皰疹；分析18例患者發(fā)病前的基礎(chǔ)情況發(fā)現(xiàn)，以水痘為皮膚表現(xiàn)的患者多無基礎(chǔ)疾病，以帶狀皰疹為表現(xiàn)的常見于實體器官移植或骨髓移植受者，尤其多見于移植物抗宿主病受者且用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑的患者。

HPS具有典型但缺乏特異性的臨床癥狀，最常見的是發(fā)熱和脾大。本研究中所有患者都有水痘或帶狀皰疹皮損。第二大常見癥狀為發(fā)熱，94.4%的患者早期出現(xiàn)持續(xù)時間>7天的發(fā)熱，多數(shù)為39℃～40℃的反復(fù)高熱。此外肝大、脾大、鼻衄、腹痛、嗜睡、頭暈、頭痛、驚厥、癲癇樣發(fā)作、淋巴結(jié)腫大、肺炎、腹水、失明亦可少量出現(xiàn)?？梢奦ZV-HPS臨床癥狀復(fù)雜，可累及全身各個系統(tǒng)，臨床癥狀無特異性，早期診斷難度較大。值得注意的是，與羅欣等[2]報道的兒童HPS病例分析中脾腫大不常見相似，本研究中只有38.9%患者有脾大。以上數(shù)據(jù)提示，VZV-HPS患者以皮疹、發(fā)熱為最常見臨床癥狀，脾大發(fā)生率不高。

本研究發(fā)現(xiàn)外周血三系或兩系減少、肝損害、Fer升高是VZV-HPS發(fā)生率較高的實驗室指標(biāo)。72.2%的患者發(fā)病初期出現(xiàn)血細胞三系或兩系減少，尤以血小板減少更顯著；這與Guo等[3]的研究一致，該研究發(fā)現(xiàn)HPS患者通常以血小板減少出現(xiàn)最早，減少最顯著，并逐漸發(fā)展為嚴重的全血細胞減少。Weng等[4]報道PLT<40×109/L可能是HPS患者不良預(yù)后的唯一預(yù)測因子。也有研究報道治療2～3周后PLT恢復(fù)情況是影響HPS預(yù)后的重要因素[5]。本院收治病例的血小板數(shù)值與病程變化曲線圖與上述研究結(jié)論一致。推測血小板減少可能是VZV-HPS早期的敏感指標(biāo)，且其數(shù)值變化可作為VZV-HPS病情變化的指征之一。

雖然目前尚未列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不同程度的肝損害被認為是HPS的典型特征[6]，90%以上HPS患者存在肝酶和/或LDH升高。本研究中72.2%ALT、AST明顯升高，61.1%LDH升高，說明肝損害可作為VZV-HPS診斷的支持性證據(jù)，這與修訂版的09-HLH[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)一致。相比于上述指標(biāo)變化，TG和Fib雖納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但VZV-HPS患者出現(xiàn)異常率不高，臨床無特異性和敏感性。

Fer是巨噬細胞活化的可靠標(biāo)志物，F(xiàn)er數(shù)值越高，病情越重，治療過程中恢復(fù)越慢，HPS病情預(yù)后越差[8]。在臨床實踐中，F(xiàn)er水平敏感性高，但易受多種因素影響，導(dǎo)致該指標(biāo)特異性較低。目前Fer>500 μg/L是診斷HPS的重要實驗室指標(biāo)。有研究顯示Fer的閾值可以增加HPS診斷的特異性[9]。本研究中72.2%的患者Fer升高，均值高達37 724.4 μg/L，明顯高于診斷標(biāo)準(zhǔn)，說明Fer數(shù)值越高，VZV-HPS診斷特異性越高。

既往認為HPS患者骨髓、外周血、淋巴結(jié)或腦脊液中一定有噬血細胞；Strauss等[10]研究發(fā)現(xiàn)僅64.5%的HPS死亡重癥病例發(fā)現(xiàn)了噬血細胞；本研究中僅83.3%的患者在骨髓或淋巴結(jié)活檢中查見噬血細胞，且部分患者的噬血細胞是通過多次活檢才發(fā)現(xiàn)。由此可見噬血細胞對診斷VZV-HPS既不敏感也不特異。研究證明NK細胞活性減低、sCD25或sIL-2受體水平升高是診斷繼發(fā)性HPS的敏感性和特異性指標(biāo)[11]。本研究中所有行上述兩項檢測的結(jié)果均異常，這說明上述指標(biāo)變化的意義在VZV-HPS中同樣適用。但臨床中受檢驗技術(shù)影響，使用率不高。

HPS目前國際公認的治療方案04-HLH即第1～8周的誘導(dǎo)治療主要是地塞米松、環(huán)孢素、依托泊苷，第9～40周的維持治療。本研究中VZV-HPS治療主要是應(yīng)用抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白，極少數(shù)患者應(yīng)用環(huán)孢素A和(或)依托泊苷。本研究中VZV-HPS治療中位周期28(5～56)天，83.3%噬血癥狀完全緩解。說明VZV-HPS雖然治療周期長，病情兇險，但治療方案相對簡單，且治愈率高，死亡率低。

綜上所述，VZV-HPS常見于17歲以下男性，尤其是器官移植受者、免疫功能低下患者，且有免疫抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素用藥史；臨床以皮疹、發(fā)熱、血細胞減少、肝損害為主要表現(xiàn)，如需明確診斷應(yīng)盡早完善Fer、Fib、NK細胞活性、sCD25或sIL-2受體水平、細胞形態(tài)學(xué)等檢查。大多數(shù)患者應(yīng)用抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白即可達到臨床完全緩解。