張 帆 周桂芝 裴振環(huán) 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

毛囊角化病(keratosis follicularis)又稱Darier病(Darier’s disease，DD)，是一種以表皮細(xì)胞角化不良為基本病理特征的角化性疾病，呈常染色體顯性遺傳。疣狀肢端角化癥(acrokeratosis verruciformis，AKV)，最早在1931年由hopf報道，因此又稱hopf病。典型的臨床表現(xiàn)為手足、肘部、膝蓋等部位的膚色疣狀丘疹，丘疹可以散發(fā)也可聚集。手掌、足底及指甲可有充滿角質(zhì)的小凹陷。病理最為特異性的表現(xiàn)是由于角化過度形成的“教堂塔尖樣”結(jié)構(gòu)。DD和AKV均由ATP2A2基因突變所致，臨床表現(xiàn)更是有很多相似之處，這使兩者之間的關(guān)系受到廣泛爭議。我們診治了2例疣狀肢端角化癥合并毛囊角化病的病例，并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)兩者的關(guān)系。

臨床資料患者1，女，11歲。因手足丘疹2年來我院就診。患者2年前雙手背部出現(xiàn)丘疹，伴瘙癢，后丘疹蔓延至上臂。1年來足部、腋窩、面部出現(xiàn)相似皮損。5個月前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，以“濕疹”治療，效果不佳，遂至我院就診。家族史：其母及外祖母患有毛囊角化病(圖1)。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：面部、腋窩、雙手足背部、雙上肢多發(fā)扁平膚色疣狀丘疹，腋窩處丘疹覆蓋油膩痂皮。指甲輕度發(fā)白，左手食指、無名指指甲可見褐色縱紋。

圖1 患者1家系圖

手掌未見點(diǎn)狀角化(圖2)。組織病理示：(左手)表皮角化過度，少許角化不全，棘層呈輕度乳頭瘤狀增生，真皮淺層少許單一核細(xì)胞。表皮顯示出類似于教堂尖頂?shù)莫?dú)特外觀(圖3)。對患者本人及其父母行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)發(fā)現(xiàn)，患者及其母親ATP2A2基因中15號外顯子2282位均發(fā)生了G→T突變，其父ATP2A2基因未發(fā)現(xiàn)異常(圖4)。診斷：毛囊角化病合并疣狀肢端角化癥。治療：給予外用維甲酸乳膏。1個月后電話隨訪，患者家屬訴治療效果一般，后失訪。

圖2 2a～2g：患者肢端部位密集質(zhì)硬的膚色丘疹，頭面部、腋窩脂溢部位角化型丘疹，腋窩部皮損覆有油膩性痂皮；2h～2j：患者母親面部、手部角化型丘疹融合呈疣狀斑塊，可見結(jié)痂，前胸、腹股溝褐色角化型丘疹 圖3 表皮角化過度，少許角化不全，棘層呈輕度乳頭瘤狀增生，真皮淺層少許單一核細(xì)胞。表皮顯示出類似于教堂尖頂?shù)莫?dú)特外觀(HE，×200)

圖4 4a：與正常人pcr序列對比，患者的15號外顯子存在一錯義突變c.2282G>T(p.R761L)；4b：與正常人pcr序列對比，患者母親與患者同時出現(xiàn)15號外顯子錯義突變c.2282G>T(p.R761L)

患者2，男，33歲。手足背部及頭面部、腹股溝丘疹26年來我院就診?；颊?6年前雙手出現(xiàn)丘疹，遇熱后出現(xiàn)瘙癢，后頭面部、腹股溝出現(xiàn)相似皮損，癥狀逐漸加重，曾于外院診斷“濕疹”，給予中藥治療，效果不佳，遂至我院就診。家族史：其父親及三個姐姐均有相似病史(圖5)。體格檢查：系統(tǒng)查體未見異常。皮膚科查體：手足背部多發(fā)對稱分布的扁平膚色至褐色疣狀丘疹，腋窩及腹股溝紅棕色角化型丘疹，部分丘疹頂端破潰露出漏斗狀凹陷。指(趾)甲未見異常(圖6)。左手背部組織病理示：表皮角化過度，棘層輕度乳頭瘤樣增生，基底層局灶性棘松解。左腹股溝皮損示：表皮角化過度、角化不全，棘層增厚，基底層裂隙形成，基底層散在角化不良細(xì)胞，真皮淺層輕度淋巴樣細(xì)胞浸潤。病理診斷：毛囊角化病合并肢端角化癥(圖7)?；驕y序發(fā)現(xiàn)，患者ATP2A2基因中15號外顯子2300位發(fā)生了A→G錯義突變(圖8)。最終診斷：毛囊角化病合并疣狀肢端角化癥。治療：給予口服阿維A膠囊10 mg日3次，后電話隨訪，患者自訴未規(guī)律服藥，皮損變化不明顯。

圖5 患者2家系圖

圖6 6a：腹股溝部位堅實油膩淡灰紅色丘疹；6b、6c：雙手背部多發(fā)對稱分布的密集膚色丘疹 圖7 7a：左手背部表皮角化過度，棘層輕度乳頭瘤樣增生，基底層局灶性棘松解，呈疣狀肢端角化癥改變；7b：腹股溝部位表皮角化過度、角化不全，棘層增厚，基底層裂隙形成，基底層散在角化不良細(xì)胞，真皮淺層輕度淋巴樣細(xì)胞浸潤，呈毛囊角化病改變

圖8 與正常人pcr序列對比，患者2pcr結(jié)果示15號外顯子錯義突變c.2300A>G(p.N767S)

討論AKV和DD都屬于常染色體顯性遺傳病，都可以表現(xiàn)為手足的疣狀丘疹。兩者中都發(fā)現(xiàn)了ATP2A2基因的突變。關(guān)于AKV和DD是一種疾病的不同病譜還是兩種不同的疾病，若干年來一直未定論。我們搜索了數(shù)據(jù)庫“pubmed”近年來已被報道的疣狀肢端角化癥，對他們的臨床表現(xiàn)等進(jìn)行總結(jié)，并與毛囊角化病進(jìn)行比較。我們共整理了30例AKV患者，收集了他們的發(fā)病年齡、家族史、臨床表現(xiàn)、病理等特征(表1)。Burge等[1]對163例DD患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行歸納發(fā)現(xiàn)，68%的患者發(fā)病年齡在6～20歲之間，高峰發(fā)病年齡在11～15歲之間。在我們的總結(jié)中，AKV的平均發(fā)病年齡為16歲，與DD患病年齡相仿。67%的患者有家族史，皮損主要集中在手足和四肢。多達(dá)83%的患者累及足部，77%的患者有手部的皮疹，其中70%在手背，13%累及手掌。其余部位包括上肢37%，下肢37%，指甲27%。Burge的研究中，DD主要累及脂溢部位150例(92%)。角化丘疹發(fā)生在胸部(87%)和背部(85%)，前額(84%)、鎖骨上窩和頸部(82%)、頭皮(69%)和耳朵(58%)。其中，有84%的人檢測到掌部病變。46例(47%)患者無Darier病家族史?？梢钥闯?，AKV的皮損主要集中在手足和四肢，并不累及脂溢性區(qū)域。

表1 30例AKV患者的臨床特征

在本研究的30例患者中，4例合并DD，但均未進(jìn)行基因檢測。在行基因檢測的3例AKV患者中，有2例檢測到P602L 基因的突變，1例檢測出A698V的突變。本研究中的2處突變位點(diǎn)均未在DD中報道過。在一個存在疣狀肢端角化病的6代家系中被發(fā)現(xiàn)存在ATP2A2雜合子P602L突變后[25]，我國學(xué)者張學(xué)軍[26]調(diào)查了2個中國AKV家系和一例散發(fā)家系卻未發(fā)現(xiàn)ATP2A2的突變，并提出可能存在其他基因的變異導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

這些差異似乎傾向于AKV和DD是兩種不同的疾病。然而，在涉及多個家系或三代以上家族的遺傳調(diào)查中，AKV和DD共存的現(xiàn)象并不少見[27，28]。除此之外，一些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)[29]，在P602L突變家族的AKV患者的病理中發(fā)現(xiàn)了DD的組織病理特征。另一項關(guān)于成人DD和兒童DD差異性的研究[30]發(fā)現(xiàn)，在一組早期表現(xiàn)出AKV病變的患者中，除一例患者外，其他患者在成年后都發(fā)展出了DD的典型病變。根據(jù)這兩種疾病間多種形式的重疊現(xiàn)象，有人推測AKV和DD可能是具有不同遺傳表現(xiàn)形式的等位基因疾病[29]。

在我們的研究中，患者1的病理結(jié)果顯示了AKV的特征。其突變位點(diǎn)與之前在DD患者中報道的相同?；颊?兩處部位的病理結(jié)果分別顯示出AKV和DD的特征。經(jīng)過基因檢測，突變位點(diǎn)也符合之前報道過的DD突變位點(diǎn)。綜上，我們推測兩者可能是同一疾病在不同時期表現(xiàn)出的不同狀態(tài)或因身體部位不同而表現(xiàn)出的不同病理特點(diǎn)?？傊珹KV與DD之間的關(guān)系還需要繼續(xù)探討，通過提高AKV及DD基因檢測率以及其他遺傳學(xué)評估，并追蹤這些患者的疾病發(fā)展情況可能有望解決這一難題。