廖曉捷 周桂芝 劉 紅 王曉坤 張福仁

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院，山東濟(jì)南，250012

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)是一種罕見的非朗格漢斯組織細(xì)胞增生性疾病，1965年被首次報道，1969年由Rosai和Dorfman命名為竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病，特征表現(xiàn)為雙側(cè)無痛性、巨大的頸部或腹股溝淋巴結(jié)腫大，伴低熱、體重減輕等全身癥狀[1]。皮膚Rosai-Dorfman(cutaneous Rosai-Dorfman disease, CRDD)是RDD的一種罕見類型，原發(fā)性CRDD繼發(fā)眼眶受累并破壞骨質(zhì)的病例尚未見報道，因此報道一例累及皮膚、眼和骨骼的RDD患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以增加臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，男，41歲。因右側(cè)面部出現(xiàn)麻木感3個月、紫紅色丘疹1個月，于2021年4月來我院就診?；颊?個月前無明顯誘因右側(cè)面部出現(xiàn)麻木感，后于相同部位出現(xiàn)紫紅色丘疹1個月，伴輕度瘙癢，發(fā)病以來無發(fā)熱、乏力、消瘦、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀，既往史、個人史、家族史均無特殊。體檢：系統(tǒng)檢查未見異常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科檢查：右側(cè)面部邊界清楚的紫紅色丘疹，粟粒大，表面光滑，皮膚略腫脹(圖1a)，皮溫正常，無壓痛，其余部位無皮損。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、ANA、ds-DNA 均未見異常。皮膚淺表彩超顯示：右側(cè)面部皮膚層內(nèi)探及多個小結(jié)節(jié)樣低回聲，無包膜，邊界尚清，范圍約0.35 cm×0.19 cm，內(nèi)部回聲尚均質(zhì)，CDF1示內(nèi)部未見血流信號。皮膚組織病理(圖2)：表皮輕度細(xì)胞間水腫，真皮內(nèi)淋巴組織細(xì)胞、少許漿細(xì)胞、巨細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤。免疫組化(圖3)：組織樣細(xì)胞S100(+)、CD68(+)、CD1a(-)。診斷：皮膚Rosai-Dorfman病。治療：口服沙利度胺50 mg/d，外用丁酸氫化可的松乳膏和0.1%他克莫司軟膏每日1次，治療2個月后皮疹完全消退。

7個月后患者自述面部原發(fā)皮疹處疼痛明顯，于2021年12月再次于我院就診，系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：皮疹完全消退，右側(cè)面部皮膚略腫脹、質(zhì)硬，下眼瞼內(nèi)眥處可捫及皮下腫物，邊界不清，無波動感，有壓痛(圖1b)。皮膚淺表彩超顯示：右側(cè)面部皮下軟組織內(nèi)探及不規(guī)則實性低回聲，范圍約3.00 cm×2.91 cm×0.90 cm，臨近骨質(zhì)毛糙，回聲增強(qiáng)，CDF1示可見點(diǎn)狀血流信號。患者遂至外院眼科就診，眼部CT平掃示右側(cè)眼眶下壁見類似軟組織密度灶，邊界欠清，范圍約2.5 cm×2.0 cm，包繞眶下壁，局部骨質(zhì)破壞不連續(xù)，部分病灶向上突入眶內(nèi)，向下突入上頜竇(圖4)。診斷為右側(cè)眶內(nèi)異物，在全麻下行右眼眶腫物切除術(shù)，術(shù)中快速冰凍切片示纖維間質(zhì)增生伴淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤；術(shù)后組織病理示眶內(nèi)增生膠原纖維組織中內(nèi)見多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。免疫組化：漿細(xì)胞CD38(+)、Ki-67生發(fā)中心淋巴細(xì)胞(+)，IgG(多量+)、IgG4(多量+)，IgG4/IgG>40%。綜合病程發(fā)展和術(shù)后病理，診斷為眼眶RDD伴骨骼受累，現(xiàn)術(shù)后隨訪2個月，未見復(fù)發(fā)跡象。

圖1 1a：右側(cè)面部紫紅色丘疹，粟粒大，表面光滑，聚集成片，皮膚略腫脹；1b：治療2個月后皮疹完全消退，7個月后右側(cè)面部皮膚略腫脹、質(zhì)硬

圖2 表皮輕度細(xì)胞間水腫，真皮內(nèi)淋巴組織細(xì)胞、少許漿細(xì)胞、巨細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(HE,×400) 圖3 3a:組織樣細(xì)胞S100染色陽性(IHC，×200)；3b:CD68弱陽性(IHC，×100)

圖4 眼部CT平掃示右側(cè)眼眶下壁見類似軟組織密度灶，邊界欠清，范圍約2.5 cm×2.0 cm，包繞眶下壁，局部骨質(zhì)破壞不連續(xù)，部分病灶向上突入眶內(nèi)

2 討論

Rosai-Dorfman病是一種罕見的R組非朗格漢斯組織細(xì)胞增生性疾病，好發(fā)于兒童和年輕人，平均發(fā)病年齡為20.6歲[2]。該病可分為經(jīng)典型、結(jié)外型、腫瘤相關(guān)型、IgG4相關(guān)型、免疫相關(guān)型和家族型。經(jīng)典型RDD占19%，多累及淋巴結(jié)，表現(xiàn)為雙側(cè)淋巴結(jié)無痛性腫大，伴或不伴全身癥狀如發(fā)熱、盜汗、體重減輕等，可伴結(jié)外多個器官受累，如皮膚及皮下組織、鼻竇、骨骼、乳房等[3]。

不累及淋巴結(jié)的結(jié)外型RDD約占43%，可涉及皮膚及皮下組織、呼吸道、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)[4]。僅有皮膚受累的結(jié)外型RDD 稱為皮膚Rosai-Dorfman 病(CRDD)，僅占RDD患者的3%，但其在人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和預(yù)后上與RDD存在顯著差異，被歸為組織細(xì)胞增生的C組，其發(fā)病年齡較RDD晚，平均43.5歲，且在亞洲女性中更常見[5]。CRDD的皮損可單發(fā)或泛發(fā)，任何部位均可受累，以軀干部最常見，其次是頭頸部。Al-Khateeb[6]總結(jié)發(fā)現(xiàn)CRDD的皮損多表現(xiàn)為無癥狀的黃色或紅棕色簇狀分布的丘疹或結(jié)節(jié)，也可融合成浸潤性暗紅色斑塊，CRDD中僅11.2%累及面部，最常見于臉頰和眼眶區(qū)，多雙側(cè)分布。本例患者表現(xiàn)為面部紫紅色的丘疹，粟粒大，但為單側(cè)分布。

除皮膚外，結(jié)外型RDD可伴腮腺、眼瞼、肝臟或乳房等的受累，但同時累及皮膚、眼、骨骼的RDD尚未見報道。本例患者在出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)的同時，也出現(xiàn)眼及骨骼的受累。11%的RDD累及眼附屬器，以兒童、青少年多見，表現(xiàn)為可觸性腫物、眶周疼痛、眼瞼下垂、眼球突出或運(yùn)動受限、視力下降及壓迫性視神經(jīng)病變等，其中眼球突出是最常見的表現(xiàn)，受累部位以眼眶、眼瞼和葡萄膜多見[7]。Al-Maghrabi等[8]總結(jié)發(fā)現(xiàn)眼眶RDD通常是單側(cè)發(fā)病，無淋巴結(jié)受累的孤立性的眼眶病例極其罕見，且影像學(xué)無特異表現(xiàn)。本例患者中年男性，無眼球突變、視力下降等癥狀，僅表現(xiàn)為可觸及腫物和眶周疼痛，應(yīng)屬于疾病早期，其眼眶CT表現(xiàn)為眶內(nèi)占位，破壞骨組織和周圍軟組織，且突入上頜竇，影像學(xué)表現(xiàn)也無特異性。關(guān)于骨骼，10%的RDD可累及，骨骼RDD好發(fā)于青壯年，平均發(fā)病年齡為31歲，臨床表現(xiàn)為局部的疼痛和腫脹，影像學(xué)主要表現(xiàn)為境界清楚、邊緣硬化的溶骨性病變。Mosheimer等[9]總結(jié)分析，顱骨、頜面骨和脛骨是最常受累的骨骼，其中累及眼眶骨的RDD僅占0.08%。眼部RDD伴骨骼受累的病例更為罕見，Dahrouj等[10]于2019年首次報道RDD淚腺受累伴鄰近的眼眶骨質(zhì)破壞的病例。本例患者為皮下結(jié)節(jié)進(jìn)展累及眼眶且伴鄰近骨骼受累，僅表現(xiàn)為輕微的骨質(zhì)連續(xù)性的中斷，但影像學(xué)上也為溶骨性破壞。

RDD的診斷和鑒別診斷主要依靠病理學(xué)檢查和免疫組化，組織病理具有典型的特征，高倍鏡下可見深染區(qū)和淺染區(qū)，淺染區(qū)主要由體積較大、胞質(zhì)豐富且核仁突出的組織細(xì)胞組成，組織細(xì)胞胞漿吞噬有完整的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，稱為伸入運(yùn)動，其對RDD具有重要的診斷意義但非特異性[11]。結(jié)外型RDD少見典型的伸入運(yùn)動，而多為大量的組織細(xì)胞增生和慢性炎細(xì)胞浸潤，易與IgG4-RD、郎格漢斯組織細(xì)胞增生癥、結(jié)核、淋巴瘤等疾病混淆[12]，所以確診需結(jié)合病史及免疫組化排除其他疾病。免疫組化對該病的診斷至關(guān)重要，S100蛋白和CD 68陽性表達(dá)，CD1a不表達(dá)。本例患者的皮膚和眼附屬器組織病理均未見典型的組織細(xì)胞伸入現(xiàn)象，且眼附屬器組織病理的纖維組織增生明顯，免疫組化雖有IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)目和IgG4/IgG比值的增加，但血清IgG4：0.755 g/L，未達(dá)到IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。RDD可累及多個器官，確診后建議行系統(tǒng)性的影像學(xué)檢查排除淋巴結(jié)及其他器官受累。

RDD具有自限性，高達(dá)50%可自行緩解[11]，無癥狀的患者主張隨訪觀察，但對于有不適癥狀、皮疹泛發(fā)或進(jìn)展累及其它器官的患者應(yīng)給予治療，包括手術(shù)切除、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療等[13]。最有效的方法是手術(shù)切除，尤其適于皮損局限者；對難治性或多發(fā)皮損者，可系統(tǒng)應(yīng)用或皮損內(nèi)注射類固醇激素，但Goyal等[4]報道僅56%的患者經(jīng)類固醇治療有效，對療效不佳者可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用或單用沙利度胺、氨苯砜、雷公藤和伊馬替尼等免疫抑制調(diào)節(jié)劑，Liu等[14]報道1例應(yīng)用來那度胺聯(lián)合地塞米松治療系統(tǒng)性RDD，治療半年后，皮損和其它器官的軟組織腫塊均完全消退，說明聯(lián)合方案可作為一線治療。此外，也有次全切聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動力療法、脈沖染料激光成功治療CRDD的個例。

本病常為良性病程，預(yù)后較好，但部分有復(fù)發(fā)和進(jìn)展累及多個系統(tǒng)的傾向。Liu等[14]報道1例RDD患者，其下肢皮損未經(jīng)治療進(jìn)展延伸至上肢和軀干，7個月后患者出現(xiàn)鼻塞等不適癥狀，檢查發(fā)現(xiàn)鼻竇、上頜竇、縱膈均受累；Karami等[15]報道1例面部CRDD的患者經(jīng)手術(shù)切除治療2年后，背部皮膚也出現(xiàn)受累，且皮下腫物復(fù)發(fā)于面部原皮損處并侵犯累及腮腺。本例患者中年男性，病程1年，皮損局限單一，但面部皮損經(jīng)治療消退后皮下結(jié)節(jié)進(jìn)展累及眼眶破壞骨質(zhì)，手術(shù)治療后隨訪3個月暫無復(fù)發(fā)。因此針對原發(fā)于皮膚的RDD患者，病情有進(jìn)展和復(fù)發(fā)的可能，且發(fā)生于面部的CRDD患者，注意面部器官如鼻竇、眼附屬器、腮腺、淚腺累及的可能，應(yīng)密切隨訪。