陳顯俠 武玉娟 牛桃香 余炳前 駱志成

蘭州大學第二醫(yī)院皮膚科，甘肅蘭州,730030

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)是最常見的表皮下自身免疫性大皰性疾病，好發(fā)于60～80歲的老年人。本病作為一種慢性復發(fā)性重癥性皮膚病，常因伴隨多種合并癥和長期使用糖皮質(zhì)激素引起的并發(fā)癥和多臟器功能衰竭而死亡[1]，Kridin[2]的meta分析顯示BP患者1年病死率為23.5%。由于BP的病死率較高，研究預后相關因素對指導臨床工作至關重要，本研究通過回顧性分析101例BP患者，探討B(tài)P患者1年病死率及預后相關因素，以期為臨床治療及改善預后提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析蘭州大學第二醫(yī)院皮膚科住院部2016年1月1日至2019年9月30日診斷的BP患者。納入標準：參考2016年《大皰性類天皰瘡診斷和治療的專家建議》[3]的診斷要點，即臨床表現(xiàn)為緊張性水皰，尼氏征陰性；皮膚組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰；直接免疫熒光表現(xiàn)為基底膜帶IgG、IgM、C3線狀沉積；間接免疫熒光表現(xiàn)為血清中抗基底膜帶抗體陽性；酶聯(lián)免疫吸附測定或免疫印跡法表現(xiàn)為血清中抗BP180抗體陽性。排除標準：診斷有異議或不確定者；合并惡性腫瘤的BP患者。共查詢到108例，根據(jù)納入及排除標準，共101例患者被確定為研究對象。

1.2 研究方法 提取101例BP患者的病例資料，包括姓名、性別、年齡、黏膜受累、Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)評分、嗜酸粒細胞計數(shù)、血清白蛋白水平、C反應蛋白、紅細胞沉降率、繼發(fā)皮膚局部感染、合并系統(tǒng)性疾病(神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、心臟病、糖尿病、腎臟病)、住院時間、生存時間。

1.3 預后因素的評估標準 KPS評分評估健康狀況[4]，總分為0～100分，KPS評分≤40分表示生活自理能力喪失，長期輪椅或臥床狀態(tài)。繼發(fā)皮膚局部感染的確定：皮損分泌物細菌和(或)真菌培養(yǎng)結(jié)果陽性。合并系統(tǒng)性疾病的確定：基于患者的病歷記錄，其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病包含癡呆、腦卒中(包括腦梗死、腦出血)、帕金森病、癲癇、多發(fā)性硬化癥等；心臟病包含心律失常、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、心力衰竭等；腎臟病包含腎病綜合征、腎小球腎炎、腎盂腎炎、腎衰竭等。

1.4 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析應用SPSS 25.0軟件。計量資料采用例數(shù)及百分率表示，計數(shù)資料采用(均數(shù)±標準差)表示。Kaplan-Meier生存曲線法用來估算BP患者1年病死率，單因素分析采用對數(shù)秩檢驗(Log-rank檢驗)，首先篩選出有統(tǒng)計學意義的因素，再采用Cox比例風險模型進行多因素分析，探討影響B(tài)P患者病死率的相關因素。以HR及其95%CI為效應量，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病死率 101例BP患者在診斷后的第一年內(nèi)，截止隨訪日期，9例(8.91%)失訪，77例(76.24%)完全愈合或繼續(xù)治療中，死亡15例(14.85%)，1年病死率為16.30%，生存曲線見圖1。

圖1 BP患者1年病死率的生存曲線圖

2.2 BP死亡影響因素的單因素及多因素分析 將年齡、性別、黏膜受累、KPS評分、嗜酸粒細胞計數(shù)、血清白蛋白水平、C反應蛋白、紅細胞沉降率、繼發(fā)皮膚局部感染、合并腦卒中、高血壓、心臟病、糖尿病等13個因素進行單因素分析，有統(tǒng)計學意義的因素有高齡(年齡≥80歲)、KPS評分≤40分、合并腦卒中、合并心臟病(表1)。將此4個因素引入COX比例風險模型進行多因素分析，顯示高齡(年齡≥80歲)、KPS評分≤40分、合并腦卒中對BP患者病死率增高有統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 影響B(tài)P患者1年病死率的單因素和多因素分析結(jié)果 例

3 討論

本研究顯示，BP患者1年病死率為16.30%，這與之前我國報道的12.9%相差不大[5]。與亞洲地區(qū)的新加坡[6]及韓國[7]報道的27%、19%相比，我國的病死率稍低，而歐洲地區(qū)報道的1年病死率稍高，約為13%～41%[8,9]。各地區(qū)所報道的病死率不同，地域差距是否影響病死率，有待進一步探討。

目前在分析高齡對BP預后影響的研究中，大多數(shù)研究將中位年齡或平均年齡作為高齡的臨界值，整個研究的高齡臨界值范圍為67～85歲[5-18]，但以80歲居多，本研究將80歲定為高齡的臨界值，發(fā)現(xiàn)80歲以上的患者病死率明顯升高，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致[8,11]，可能由于老年患者免疫力低下、身體機能差，常合并各種系統(tǒng)性疾病，其預后較差。既往研究結(jié)果顯示，低KPS評分影響B(tài)P患者病死率[6,19]，本研究證實KPS評分≤40分增加了BP患者的病死率，可能由于患者長期臥床，易誘發(fā)墜積性肺炎、泌尿系感染、靜脈血栓等，增加了死亡風險。本研究還發(fā)現(xiàn)合并腦卒中是影響B(tài)P患者病死率的重要因素，這一觀點也被Liu等[20]的meta分析證實，其發(fā)現(xiàn)合并腦卒中的患者，病死率增加了近兩倍。BP與神經(jīng)系統(tǒng)疾病(neurologic diseases, ND)之間存在密切聯(lián)系，特別是癡呆、中風、帕金森病、癲癇等，其機制推測為BP180抗原和BP230抗原在皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有表達，ND患者由于多次微創(chuàng)傷、微血管病變或局部炎癥導致血腦屏障嚴重受損，引起抗原暴露，從而觸發(fā)交叉免疫反應，導致BP的發(fā)生[21,22]。由于ND本身會導致死亡，且ND會導致BP患者自主功能障礙而進一步增加病死率，故ND的存在常提示預后不良。

盡管Li等[5]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)男性患者的病死率是女性患者的兩倍，但本研究認為性別不影響B(tài)P患者預后，這和大多數(shù)研究結(jié)果一致[14,15]。黏膜受累被認為與疾病嚴重程度有關[23]，故BP患者若出現(xiàn)黏膜損害，代表了疾病較嚴重，其預后可能較差，但本研究顯示，黏膜損害不影響B(tài)P患者的病死率，推測臨床中對于有黏膜損害的BP患者，會給予更積極的治療方案快速控制病情，從而降低了患者的病死率。嗜酸粒細胞不僅在BP的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，且與BP的活動度、嚴重程度及瘙癢程度呈明顯相關性[24,25]，故嗜酸粒細胞的升高可能反映了疾病的活動性及嚴重性，其預后可能較差，但本研究顯示嗜酸粒細胞對BP患者的病死率無影響，考慮到嗜酸粒細胞與變態(tài)反應性疾病、寄生蟲感染、某些血液病等有關，且易受糖皮質(zhì)激素影響，故嗜酸粒細胞對BP患者預后的評估易導致偏差。BP患者常因皮膚破潰而繼發(fā)皮膚局部感染，感染會影響皮損愈合，嚴重時發(fā)生菌血癥、膿毒血癥而導致死亡，故BP患者若繼發(fā)局部感染可能會增加病死率，但本研究未發(fā)現(xiàn)這一結(jié)論，可能與臨床早期合理運用抗生素，及時控制感染有關。同時反映炎癥的指標C反應蛋白、紅細胞沉降率也被發(fā)現(xiàn)與BP患者預后無關，推測C反應蛋白、紅細胞沉降率為非特異性炎癥指標，易受多種因素影響。此外，BP患者皮膚破潰后易致體液丟失而出現(xiàn)低蛋白血癥，Li等[5]認為低蛋白血癥是疾病嚴重程度的標識，其存在可增加BP患者的病死率，但本研究未發(fā)現(xiàn)這一論點，考慮低蛋白血癥與患者的營養(yǎng)狀態(tài)、基礎疾病等有關，其對患者預后的評估易受到影響。合并某些系統(tǒng)性疾病，如心臟病[7]、高血壓[12]、糖尿病[13]被認為是BP預后不良因素，但本研究均未發(fā)現(xiàn)這些結(jié)論，可能與我科BP患者合并的系統(tǒng)性疾病較輕有關，同時也不能排除本研究統(tǒng)計量較少引起誤差的可能。

綜上所述，BP患者1年病死率為16.30%，影響病死率的預后不良因素為高齡(年齡≥80歲)、KPS評分≤40分、合并腦卒中。但由于我院無法檢測BP180抗體，無法評估BP180抗體對BP患者病死率的影響，且我們的研究是回顧性的，可能存在選擇偏倚，無法將疾病嚴重程度、治療方案等因素進行分析，從而影響研究結(jié)果的全面性，故未來仍需大樣本前瞻性研究進一步探討影響B(tài)P患者病死率的預后相關因素。