雷涵清，蔣亞健，習(xí)智威，張萬(wàn)成，陳 明

（湖南師范大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院，長(zhǎng)沙 410081）

0 引言

傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)方法往往依賴于大規(guī)模的生化實(shí)驗(yàn)，而藥物研發(fā)出來(lái)后又需要一定的實(shí)驗(yàn)周期審核才能夠生產(chǎn)上市。這樣一來(lái)，應(yīng)對(duì)疾病的藥物不僅研發(fā)成本高，而且耗時(shí)耗力，也就進(jìn)一步為患者得到及時(shí)救治增加了難度。為了改善這一現(xiàn)狀，學(xué)者專家們提出了結(jié)合計(jì)算機(jī)科學(xué)與生化信息學(xué)等科學(xué)，實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。通過(guò)計(jì)算方法對(duì)藥物重定位進(jìn)行理性設(shè)計(jì)，可以為大規(guī)模試驗(yàn)篩選提供線索，進(jìn)一步降低成本。

藥物-靶標(biāo)相互作用（Drug-target interaction，DTI）預(yù)測(cè)無(wú)論是在藥物研發(fā)過(guò)程中還是在對(duì)已有藥物的重定位方面都有著重大意義?，F(xiàn)階段對(duì)DTI預(yù)測(cè)問(wèn)題的研究方法眾多，在處理藥物靶標(biāo)關(guān)系預(yù)測(cè)問(wèn)題時(shí)，將其轉(zhuǎn)化為鏈路預(yù)測(cè)問(wèn)題是一個(gè)比較常用的研究手段。其中一大類是基于特征的方法，分別計(jì)算藥物與靶標(biāo)的特征向量，進(jìn)一步通過(guò)相似性或距離函數(shù)將藥物-藥物和靶標(biāo)-靶標(biāo)相似度度量結(jié)合起來(lái)，進(jìn)行DTI預(yù)測(cè)?；诰仃嚪纸獾姆椒ㄔ贒TI預(yù)測(cè)任務(wù)上也有較高的準(zhǔn)確度，它們主要依賴于藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。近年來(lái)，深度學(xué)習(xí)方法的出色表現(xiàn)讓其在藥物發(fā)現(xiàn)方面的應(yīng)用也不斷增加。相比于淺層模型，基于深度學(xué)習(xí)的DTI預(yù)測(cè)方法表現(xiàn)得更為出色。

現(xiàn)有研究大多是以二分類的形式來(lái)進(jìn)行鏈路預(yù)測(cè)，即確定藥物靶標(biāo)之間是否有連接。實(shí)際上，藥物和靶標(biāo)之間的作用模式是多樣的：它可以激活或抑制靶標(biāo)，它可以作為協(xié)同劑或拮抗劑，增效劑或阻斷劑，誘導(dǎo)劑或抑制劑等。盡管在具體模式上有所不同，且靶標(biāo)類型也有不用類別（包括蛋白質(zhì)、大分子、核酸、小分子等），但這些作用方式可以大致劃分為積極或消極。將這些模式表征為藥物-靶標(biāo)二分圖的邊的符號(hào)，將有助于藥物重定位設(shè)計(jì)。

符號(hào)圖在生物信息領(lǐng)域已經(jīng)廣泛使用，包括藥物互作用關(guān)系、藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析。本文利用符號(hào)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步細(xì)化藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，將DTI問(wèn)題轉(zhuǎn)化為符號(hào)網(wǎng)上的鏈路預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)邊的存在性以及該邊的符號(hào)屬性，從而推斷出潛在的藥物-靶標(biāo)關(guān)系。本文引入符號(hào)網(wǎng)絡(luò)上的邏輯回歸和隨機(jī)游走這兩項(xiàng)技術(shù)來(lái)解決該問(wèn)題，它們都是新近發(fā)展的符號(hào)鏈路預(yù)測(cè)新方法。預(yù)測(cè)結(jié)果呈現(xiàn)出良好的指標(biāo)，表明該思路的可行性。

1 符號(hào)網(wǎng)絡(luò)上的藥物-靶標(biāo)預(yù)測(cè)問(wèn)題

大多數(shù)DTI預(yù)測(cè)方法主要依賴于藥物-靶標(biāo)二分圖的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及從組成成分的本體中獲得的信息。許多藥物具有共同的靶標(biāo)，但是作用模式不盡一致。本文考慮了相互作用的具體模式，根據(jù)它們的類型定義出符號(hào)網(wǎng)絡(luò)。

我們從DrugBank中搜集數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)靶向藥物靶向機(jī)制的多種模式：它可以激活或抑制靶標(biāo)，它可以作為激動(dòng)劑或拮抗劑，增效劑或阻斷劑，誘導(dǎo)劑或抑制劑等。盡管作用于不同類別的靶標(biāo)（例如蛋白質(zhì)、大分子、核酸、小分子等），但它們大致可以分為積極或消極作用。表1列出了藥物靶標(biāo)之間的作用類型劃分結(jié)果，將activator、agonist等類型劃分為正作用，以標(biāo)簽+1表示，將inhibitor、antagonist等類型劃分為負(fù)作用，以標(biāo)簽-1表示。一些類別無(wú)法納入符號(hào)分類，例如“調(diào)節(jié)劑”，“粘合劑”等，不在本文的考慮范疇之內(nèi)，留待以后研究。

表1 藥物-靶標(biāo)作用模式的符號(hào)化

最終形成一個(gè)二分圖(,,)，其中={,,…,d }表示使用到藥物節(jié)點(diǎn)，={,,…,t}表示靶標(biāo)節(jié)點(diǎn)，={e,=1…,=1…}表示與之間連接的邊，根據(jù)上面的作用劃分對(duì)e進(jìn)行了符號(hào)設(shè)定。如圖1所示，藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系預(yù)測(cè)是指：已知一個(gè)上述形式的二分圖，預(yù)測(cè)出一些潛在的藥物-靶標(biāo)互作用邊，并指出它們的符號(hào)屬性。

圖1 DTI預(yù)測(cè)問(wèn)題

2 藥物-靶標(biāo)關(guān)系預(yù)測(cè)

本文選用了符號(hào)網(wǎng)絡(luò)上最近發(fā)展的兩種鏈路預(yù)測(cè)方法：基于邏輯回歸的監(jiān)督分類與符號(hào)圖隨機(jī)游走，它們都以平衡理論為基礎(chǔ)。

2.1 平衡理論

由于符號(hào)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)研究最初集中于社會(huì)學(xué)領(lǐng)域，Heider等基于社會(huì)心理學(xué)探討了人作為認(rèn)知主體的三角關(guān)系中的消極關(guān)系與積極關(guān)系的相互作用模式，被后來(lái)的Cartwight等用圖論語(yǔ)言進(jìn)行描述。最基礎(chǔ)的平衡理論以三個(gè)節(jié)點(diǎn)加以刻畫(huà)，具有奇數(shù)條負(fù)邊的三角形是不平衡的，具有偶數(shù)條邊的三角形是平衡的。Derr等將其推廣至異構(gòu)符號(hào)網(wǎng)絡(luò)。如圖2所示，取四個(gè)節(jié)點(diǎn)為最小的異構(gòu)單元，總共可以構(gòu)成7個(gè)不同的模式，其中前5個(gè)屬于平衡結(jié)構(gòu)，后2個(gè)屬于不平衡結(jié)構(gòu)。

圖2 異構(gòu)符號(hào)圖平衡理論示意圖

2.2 基于邏輯回歸的監(jiān)督分類

利用監(jiān)督分類預(yù)測(cè)DTI，是指針對(duì)已知鏈接e，分別抽取藥物d 和靶標(biāo)t的特征表征，使用(d,t)作為樣本點(diǎn)的特征、e的符號(hào)作為樣本標(biāo)簽，訓(xùn)練得到一個(gè)分類器。本文利用邏輯回歸模型來(lái)訓(xùn)練樣本，預(yù)測(cè)潛在的DTI的符號(hào)屬性。該算法的關(guān)鍵在于如何抽取(d ,t)的特征。本文對(duì)以d 和t作為端點(diǎn)的帶符號(hào)蝶形（見(jiàn)圖2）進(jìn)行計(jì)數(shù)，分別統(tǒng)計(jì)其平衡蝶形數(shù)與不平衡蝶形數(shù)，將這兩個(gè)數(shù)目作為(d ,t)樣本點(diǎn)的特征。

2.3 符號(hào)圖上的隨機(jī)游走

由于二部網(wǎng)絡(luò)的分布不平穩(wěn)，不易收斂，無(wú)法直接使用隨機(jī)游走。Derr等基于平衡理論構(gòu)建了藥物集合的鄰接矩陣P∈和靶標(biāo)集合的鄰接矩陣P∈，使用這兩個(gè)鄰接矩陣建立鄰接矩陣∈，作為進(jìn)行隨機(jī)游走的單部符號(hào)網(wǎng)絡(luò)。

其中為使隨機(jī)游走偏向于符號(hào)二部網(wǎng)絡(luò)的真正鏈接的參數(shù)。

這里采用的隨機(jī)游走為帶重啟隨機(jī)游走，設(shè)定重啟概率參數(shù)為，則有：

3 實(shí)驗(yàn)分析

本文在兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行測(cè)試，它們都是從Drugbank中所獲取的。表2列出了關(guān)于它們的統(tǒng)計(jì)。

表2 數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)

第一個(gè)網(wǎng)絡(luò)來(lái)自于文獻(xiàn)［9］，它是從較早版本的Drugbank抽取的數(shù)據(jù)。包括1178個(gè)藥物，578個(gè)靶標(biāo)，2599條作用關(guān)系數(shù)據(jù)，其中1506條負(fù)邊、1093條正邊。

第二個(gè)網(wǎng)絡(luò)是本文從最新的DrugBank網(wǎng)站上獲取的。包括1020個(gè)藥物，1244個(gè)靶標(biāo)，3639條作用關(guān)系數(shù)據(jù)，其中2590條負(fù)邊、1049條正邊。

我們使用AUC核和1評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)衡量計(jì)算結(jié)果，它們的值越大，結(jié)果越好。隨機(jī)選擇20%的數(shù)據(jù)作為測(cè)試，剩余的80%作為訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行20次。利用5折交叉驗(yàn)證完成每一次實(shí)驗(yàn)，然后統(tǒng)計(jì)平均結(jié)果。所有算法參數(shù)設(shè)定均為文獻(xiàn)的默認(rèn)參數(shù)。算法的代碼來(lái)自于文獻(xiàn)［9］：https：//github.com/DSE-MSU/signed-bipartite-networks。將兩個(gè)算法結(jié)果進(jìn)行比較，如表3所示。

表3 指標(biāo)統(tǒng)計(jì)

上述結(jié)果表明，這三個(gè)算法在DTI預(yù)測(cè)中都有不錯(cuò)的表現(xiàn)，說(shuō)明基于符號(hào)網(wǎng)絡(luò)來(lái)進(jìn)行DTI預(yù)測(cè)具有可行性。其中，邏輯回歸算法的表現(xiàn)相對(duì)較好，隨機(jī)游走算法次之。

4 結(jié)語(yǔ)

利用計(jì)算方法進(jìn)行DTI符號(hào)預(yù)測(cè)，是發(fā)現(xiàn)藥物與靶蛋白間反應(yīng)類型的一個(gè)有潛力的方法，對(duì)于藥物醫(yī)學(xué)具有重要意義。本文將這類DTI預(yù)測(cè)問(wèn)題視為符號(hào)網(wǎng)絡(luò)上的符號(hào)預(yù)測(cè)問(wèn)題。利用邏輯回歸和隨機(jī)游走兩個(gè)算法進(jìn)行DTI預(yù)測(cè)，結(jié)果表明，符號(hào)網(wǎng)絡(luò)在該問(wèn)題上表現(xiàn)良好，具有可行性。下一步，我們將考慮納入多模態(tài)的節(jié)點(diǎn)屬性，利用異構(gòu)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步提升本文的結(jié)果。