羅萍，任權(quán)，段香梅，劉愛民，楊丹，況晶，楊雪瀾，沈文擁,

胃腸道間質(zhì)瘤是消化道最常見的間葉源性腫瘤，起源于胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞或其前體細(xì)胞，約占胃腸道惡性腫瘤的0.1%～3%[1]，年發(fā)病率約(1～2.2)/10萬，可發(fā)生于任何年齡階段，中位發(fā)病年齡約60～65歲[2]。胃腸道間質(zhì)瘤通常無特異性臨床表現(xiàn)，與其生長方式、生長部位及大小有關(guān)[7]。隨著胃腸鏡檢查的普及和超聲內(nèi)鏡技術(shù)的成熟與發(fā)展，胃腸道間質(zhì)瘤檢出率和診斷率逐年升高。既往胃腸道間質(zhì)瘤治療方式主要以開放手術(shù)為主，后逐漸轉(zhuǎn)化為腹腔鏡下治療，隨著超級微創(chuàng)觀念的提出及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下治療現(xiàn)在已經(jīng)成為胃腸道間質(zhì)瘤的主要治療方式之一，且手術(shù)方式安全、有效，有較好的應(yīng)用前景[3-4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年1月至2020年7月重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院收治住院并診斷為胃底間質(zhì)瘤的89例患者臨床資料，其中男29例，女60例，年齡范圍波動在39～78歲，平均年齡為(60.66±10.77)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①超聲內(nèi)鏡提示病變來源于固有肌層；②腹部CT未見明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及部位侵犯證據(jù)；③術(shù)后病理標(biāo)本直徑≤20 mm；④術(shù)后病理結(jié)果診斷為胃間質(zhì)瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肺疾病不能耐受手術(shù)；②凝血功能障礙；③腫瘤位于胃體、胃竇或胃食管交界處。該研究為回顧性研究，所有患者術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書，告知患者該手術(shù)方式所帶來的益處及風(fēng)險，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 術(shù)前檢查

三大常規(guī)、電解質(zhì)、凝血圖、肝腎功、血型鑒定、配血試驗(yàn)、丙型肝炎抗體、HIV抗體、梅毒抗體、兩對半定量、心電圖、腹部CT、超聲內(nèi)鏡。

1.3 手術(shù)器材及藥品

胃鏡(PENTAX EG-2990i、開立-EG550L)、CO2泵、高頻電刀(Dual刀/鯤鵬黃金刀)、注射針(BostonScientific)、熱活檢鉗(南京微創(chuàng))、異物鉗(南京微創(chuàng))、圈套器(BostonScientific)、和諧夾(南京微創(chuàng))、尼龍圈(奧林巴斯)。二甲硅油散(健亨)、鏈霉蛋白酶(德祐)、甘油果糖、丁溴東莨菪堿。

1.4 甘油果糖美蘭注射液配制方法

美蘭注射液1 mL加生理鹽水稀釋成20 mL，再取1 mL加入甘油果糖注射液250 mL。

1.5 術(shù)前準(zhǔn)備

患者口服二甲硅油散2.5 g，沖溫開水50 mL口服消泡，口服鏈霉蛋白酶20 000 U，沖溫開水50 mL口服去除胃內(nèi)粘液，術(shù)前10 min丁溴東莨菪堿20 mg肌注。

1.6 手術(shù)過程

病人全身麻醉，氣管插管，麻醉顯效后，胃鏡前端安裝透明帽后進(jìn)鏡，找到胃間質(zhì)瘤所在部位(圖1B)，生理鹽水沖洗胃內(nèi)，使胃內(nèi)無氣泡及白色粘液。高頻電刀在胃底黏膜下隆起周邊標(biāo)記，在標(biāo)記點(diǎn)邊緣注射少量甘油果糖美蘭溶液，用內(nèi)鏡下高頻電刀在標(biāo)記點(diǎn)邊緣約0.5 cm預(yù)切開一周，用圈套器切除黏膜開窗(圖1C)，暴露黏膜下組織，再用高頻電刀在邊緣切開黏膜下組織(圖1D)，暴露瘤體，用異物鉗試牽引瘤體，觀察能否將瘤體牽引入胃腔，如能充分牽引瘤體入胃腔側(cè)，退出胃鏡，透明帽裝上圈套器(圖1A)，進(jìn)鏡至瘤體處，用異物鉗牽引瘤體(圖1E)，助手釋放圈套器，直至圈套器位于瘤體根部時收緊圈套器，切除瘤體(圖1F)，并將瘤體標(biāo)本取出(圖1H)。觀察創(chuàng)面處有無出血，充分止血后，全層切除創(chuàng)面縫合，分兩種方法：(1)穿孔較小的創(chuàng)面予以止血夾直接縫合后，再予以尼龍圈荷包縫合加固；(2)單鉗道尼龍圈荷包縫合法縫合穿孔[5](圖1G)：首先，將金屬夾經(jīng)內(nèi)鏡活檢孔插入并伸出內(nèi)鏡前端，張開金屬夾后在鏡身外夾住尼龍繩并收緊，內(nèi)鏡將尼龍繩釋放器送至創(chuàng)面，張開金屬夾，跨越尼龍繩后金屬夾垂直創(chuàng)面并夾住距邊緣0.5 cm處組織，釋放金屬夾并固定，釋放部分尼龍圈。再次經(jīng)活檢孔置入金屬夾，跨越尼龍繩后夾住創(chuàng)面邊緣，金屬夾一般需4枚，直至金屬夾均勻分布在創(chuàng)面周圍。最后，收攏金屬夾并釋放尼龍繩從而使創(chuàng)面閉合，若創(chuàng)面閉合不全，再金屬夾加固創(chuàng)面。術(shù)畢，抽出胃內(nèi)液體及氣體，所有病人均未安置胃管。

圖1 手術(shù)操作過程 A：透明帽裝上圈套器; B：確定瘤體部位; C：瘤體周邊標(biāo)記并開窗; D：充分暴露瘤體; E：異物鉗向胃內(nèi)牽拉瘤體; F：瘤體完整切除; G：縫合創(chuàng)面; H：瘤體標(biāo)本

1.7 術(shù)后處理

臥床休息、心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測生命體征24 h、吸氧(2～3 L/min)、術(shù)后禁食72 h，常規(guī)予以生理鹽水100 mL+奧美拉唑注射液40 mg靜脈滴注，8 h一次抑酸護(hù)胃、補(bǔ)充電解質(zhì)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持等治療，補(bǔ)液量共約2 500 mL，常規(guī)使用頭孢呋辛1.5 g q12 h預(yù)防感染，預(yù)防使用療程為1 d，若有發(fā)熱用3 d。

1.8 術(shù)中、術(shù)后觀察指標(biāo)

術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后遲發(fā)性出血、穿孔、腹膜炎、氣腹。手術(shù)時間根據(jù)術(shù)后是否發(fā)熱(體溫≥37.3 ℃)分為發(fā)熱組與非發(fā)熱組，發(fā)熱組另需記錄體溫、發(fā)熱持續(xù)時間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血培養(yǎng)結(jié)果。手術(shù)時間記錄：開始進(jìn)鏡至手術(shù)完成后退鏡。

1.9 術(shù)后隨訪

所有患者均通過門診隨訪，隨訪時間為手術(shù)當(dāng)日至次年同日，共計(jì)12個月。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中情況

89例患者均1次性完成手術(shù)，腫瘤整塊切除率達(dá)100%，25例患者術(shù)中創(chuàng)面出血量5～10 mL，中位出血量5(IQR 5,5)mL，64例小于5 mL，術(shù)中中轉(zhuǎn)外科治療0例。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥及處理

術(shù)后遲發(fā)性出血0例，遲發(fā)性穿孔0例，氣腹0例，72 h出現(xiàn)局限性腹膜炎1例，經(jīng)再次內(nèi)鏡下2枚金屬夾加固創(chuàng)面及抗生素治療治愈。所有患者中位手術(shù)時間為32(26,35)min，其中非發(fā)熱組中位手術(shù)時間為31(26,35)min，發(fā)熱組中位手術(shù)時間為38(36.5,42.5)min。術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱患者共6人，體溫波動在38.5～39.3 ℃，發(fā)熱持續(xù)中位時間為3(1.75,10.5)h，白細(xì)胞計(jì)數(shù)波動在4.02～16.98×109/L，其中有2例患者未見確切白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比值增加的證據(jù)，僅有體溫升高，所有發(fā)熱患者經(jīng)過禁食、補(bǔ)液、抗感染治療等保守治療后未再次出現(xiàn)發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)均恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。所有發(fā)熱患者均在發(fā)熱時完善血培養(yǎng)，結(jié)果均為陰性。

2.3 病理結(jié)果

89例患者術(shù)后病理檢測核分裂像均小于5個/50 HPF。

2.4 隨訪情況

術(shù)后12個月復(fù)查原手術(shù)部位均無腫瘤復(fù)發(fā)，亦未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討論

胃腸道間質(zhì)瘤好發(fā)于胃(60%)及小腸(20%～30%)，也可見于網(wǎng)膜、腸系膜等部位，其中胃間質(zhì)瘤好發(fā)于胃底及胃體[6]。由于GIST具有惡性傾向，對于直徑大于2 cm的腫瘤建議切除[7]。對于直徑小于2 cm的胃小間質(zhì)瘤[8-9]，其生物學(xué)行為是指導(dǎo)規(guī)范治療的關(guān)鍵，以往認(rèn)為胃小間質(zhì)瘤的惡性程度較低，對于是否早期切除仍有爭議，但現(xiàn)有部分研究表明，直徑小于2 cm的腫瘤也具有較高的有絲分裂數(shù)的可能，近來一項(xiàng)來自SEER的大樣本數(shù)據(jù)回顧分析了378例胃腸道小間質(zhì)瘤患者發(fā)現(xiàn)，約11.4%的胃腸道小間質(zhì)瘤首次診斷時就已經(jīng)伴隨著局部進(jìn)展甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此推薦一旦組織學(xué)確診為胃間質(zhì)瘤，應(yīng)立即切除[10-15]。

目前針對胃小間質(zhì)瘤，主要的治療方法有內(nèi)鏡下治療、腹腔鏡手術(shù)治療。對于轉(zhuǎn)移風(fēng)險低、可能完全切除的消化道黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)均可考慮行內(nèi)鏡下治療[16]。既往研究表明，內(nèi)鏡下治療手術(shù)操作技能成熟，手術(shù)方式安全、有效，相比較于腹腔鏡下手術(shù)在住院時間、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后胃腸功能、生活質(zhì)量恢復(fù)、甚至于患者住院花費(fèi)等多方面具有一定的優(yōu)勢，長期隨訪腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率未見明顯差異[17-19]。對于體積小的腔內(nèi)生長的黏膜下腫瘤，符合內(nèi)鏡下切除的指征，絕大多數(shù)患者選擇內(nèi)鏡下治療。最近一篇Meta分析納入12篇共1 292例胃小間質(zhì)瘤患者[20]，比較內(nèi)鏡下治療及腹腔鏡手術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)，兩者在術(shù)后并發(fā)癥方面未見明顯差異，但該報道提示內(nèi)鏡下切除切緣陽性率較腹腔鏡下切除高，但兩種手術(shù)方式在5年生存率未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。并且既往有學(xué)者認(rèn)為，胃腸道間質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)主要取決于其腫瘤生物學(xué)行為，而不是顯微鏡下的邊緣[21]。

內(nèi)鏡治療作為當(dāng)下治療胃腸道間質(zhì)瘤的熱門，其手術(shù)方法眾多，包括經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection，STER)、內(nèi)鏡下圈套器法黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)、內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(endoscopic submucosal excacation，ESE)以及內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection, EFTR)。經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)是結(jié)合經(jīng)口內(nèi)鏡下食管括約肌切斷術(shù)(peroral endoscopic myotomy，POEM)以及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)兩大手術(shù)方式而發(fā)展成為一項(xiàng)新興技術(shù)，但由于其需要建立隧道，因此常用于處理位于食管、賁門、胃大彎等部位的間質(zhì)瘤，而位于胃底的間質(zhì)瘤，胃鏡操作要求難度較高，建立隧道也相對困難，一般不首選STER處理胃底間質(zhì)瘤。內(nèi)鏡下圈套器法黏膜切除術(shù)適用于較為表淺、術(shù)前超聲內(nèi)鏡及CT提示腫瘤突向腔內(nèi)可通過圈套器一次性切除[16]，研究表明，該方法對瘤體≤1.2 cm的腫瘤有較為理想的治療效果，且手術(shù)時長較短，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，促進(jìn)患者病情恢復(fù)。但對直徑>1.2 cm的腫瘤相對困難，因?yàn)樵摲椒ㄐ柰ㄟ^吸引器吸引瘤體，并且胃間質(zhì)瘤常來源于固有肌層，質(zhì)地較硬，腫瘤較大時無法完整將瘤體吸引至透明帽內(nèi)，因而無法將病灶切除完整，往往需進(jìn)行二次手術(shù)[22]，而圈套器聯(lián)合異物鉗能有效將瘤體直徑位于1.2～2.0 cm的間質(zhì)瘤完整切除。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)是目前最常用于治療胃腸道間質(zhì)瘤的手術(shù)方法，其主要適用于瘤體直徑位于2.0～5.0 cm，術(shù)前超聲內(nèi)鏡或CT提示腫瘤突向腔內(nèi)生長的胃腸道間質(zhì)瘤[23]，通過大量ESD治療胃間質(zhì)瘤的臨床研究試驗(yàn)表明，ESD是胃間質(zhì)瘤的正確診斷及治療方案，其治療有效，術(shù)后并發(fā)癥低且成功率高[24-27]。近來陳鑫教授運(yùn)用ESD治療203例胃小間質(zhì)瘤的臨床研究顯示[28]，ESD治療胃小間質(zhì)瘤手術(shù)時間波動在30～140 min，其平均手術(shù)時間為(67±29)min，術(shù)中創(chuàng)面均有少量出血，出血量5～100 mL，平均(16.4±13.9)mL，經(jīng)氬氣凝固或電止血鉗處理后均成功止血。術(shù)中82例(40.4%)出現(xiàn)了0.2～1.0 cm的穿孔，經(jīng)過內(nèi)鏡下鈦夾或尼龍繩封堵，均無需外科處理，尚未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡，而在圈套器聯(lián)合異物鉗治療胃底小間質(zhì)瘤的臨床研究中，所有患者手術(shù)時間波動在20～50 min，平均手術(shù)時長為32 min，術(shù)中可見少量出血，25例患者出血量5～10 mL，64例患者出血量低于5 mL，術(shù)后亦未見明顯遲發(fā)性出血、穿孔并發(fā)癥。內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)作為內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的發(fā)展和延伸，其主要治療突向腔內(nèi)生長的腫瘤，但對于直徑小于2 cm、位置較深的腫瘤，也可考慮行ESE治療。近來一項(xiàng)研究對241例患者行ESE術(shù)[29]，整塊切除率達(dá)98.3%，完整切除率達(dá)88.8%，共有14例(5.8%)患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，包括穿孔8例，氣腹5例，腹膜炎1例，所有并發(fā)癥均在內(nèi)鏡及保守治療下解決。該臨床試驗(yàn)中，所有患者均一次性完整切除，隨訪過程中尚未出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血，亦未發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后出現(xiàn)氣腹、穿孔并發(fā)癥，僅有1例患者術(shù)后72 h出現(xiàn)局限性腹膜炎，再次行胃鏡至原手術(shù)部位，未見穿孔，考慮單鉗道荷包縫合時兩端存在少量縫隙，胃液由此滲出至腹膜腔引起局限性腹膜炎可能大，再次予以2枚金屬夾加固，并予以禁食、抗感染治療后未訴腹痛不適。但目前該研究納入病例數(shù)較少，不排除增加病例數(shù)時出現(xiàn)以上并發(fā)癥的可能性，因此無法進(jìn)一步對兩者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

胃間質(zhì)瘤常起源于固有肌層，而胃底作為胃部最薄弱區(qū)域，部分區(qū)域無腹膜覆蓋，術(shù)者為達(dá)到完整切除病變，常會造成穿孔，雖然現(xiàn)階段內(nèi)鏡技術(shù)及器械的快速發(fā)展，對于穿孔的封閉難度不大，但不除外剝離過程中損傷病變，造成腫瘤播散的可能性。因此，可運(yùn)用內(nèi)鏡下全層切除術(shù)有效提高腫瘤的完整切除率，一定程度上能降低損傷病變，從而降低腫瘤播散的可能。李冰教授團(tuán)隊(duì)[30]研究顯示，131例患者運(yùn)用EFTR整塊切除率達(dá)93.1%，未整塊切除病灶經(jīng)再次切除后均完全切除，術(shù)后隨訪均未見腫瘤復(fù)發(fā)，其中，EFTR治療胃間質(zhì)瘤中位手術(shù)時間為30 min，約19.1%患者手術(shù)時長≥60 min，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)大量出血，可見EFTR治療方式安全、有效。但EFTR主要是人為造成主動穿孔，導(dǎo)致胃內(nèi)氣體進(jìn)入腹腔后壓迫胃部，導(dǎo)致手術(shù)視野觀察度欠佳及空間狹小。為解決這一問題，劉靖正教授團(tuán)隊(duì)[31]再次運(yùn)用體外牙線牽引輔助全層切除治療胃間質(zhì)瘤，其牽引裝置安裝過程：先將牙線固定在金屬夾的一側(cè)臂，然后經(jīng)胃鏡鉗道置入帶牙線的金屬夾，進(jìn)鏡至病灶的切緣夾閉金屬夾，體外適度牽拉使病灶側(cè)緣向上翻起，充分顯露黏膜下層病變。在納入96例患者的病例資料中，研究資料顯示，該手術(shù)方式不僅縮短了手術(shù)時間和獲得良好視野，降低了手術(shù)難度及術(shù)中出血風(fēng)險，并且所有手術(shù)患者術(shù)后均未出現(xiàn)遲發(fā)性出血及穿孔導(dǎo)致腹膜炎等并發(fā)癥，其中僅有1人出現(xiàn)術(shù)中出血，為漿膜面血管出血，通過內(nèi)鏡下熱活檢鉗燒灼成功止血。近來，陳偉慶教授團(tuán)隊(duì)[32]運(yùn)用m-EFTR或chen-EFTR，其操作步驟為：先將金屬夾送至病變處并夾住病變周圍黏膜，再將圈套器送至金屬夾處并系在金屬夾上，然后通過圈套器提起病變，再沿病變邊緣行全層切除術(shù)，也解決了手術(shù)過程中無法獲得良好手術(shù)視野和手術(shù)空間狹小等問題。

針對胃底部小間質(zhì)瘤，由于該部位特殊性，進(jìn)行內(nèi)鏡下操作時需反折鏡身，而在鏡身U形反轉(zhuǎn)下進(jìn)行操作相比正鏡操作難度更大，其次，胃底部與脾臟、膈肌相鄰，周圍血供豐富，這對操作者在胃底解剖結(jié)構(gòu)提出了更高的要求，因此，合理手術(shù)方案的制定使患者將更加受益。在該研究中，術(shù)者在病變周圍完成標(biāo)記，在標(biāo)記點(diǎn)邊緣先用高頻電刀行預(yù)切開一周后使用圈套器開窗，再用高頻電刀在邊緣切開黏膜下組織并充分暴露瘤體，異物鉗牽引瘤體至胃腔內(nèi)，助手釋放圈套器，直至圈套器位于瘤體根部時收緊圈套器，完整切除瘤體，能成功切除位于固有肌層的腫瘤，與體外牙線牽引輔助治療及m-EFTR手術(shù)時間相近，術(shù)中亦能獲得良好的手術(shù)視野和操作空間，并且操作技術(shù)簡單、控刀要求低，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)明顯活動性出血，術(shù)后隨訪過程中亦無遲發(fā)性出血及穿孔并發(fā)癥。

本研究中，共有6例患者術(shù)后出現(xiàn)電凝綜合征，發(fā)生率約6.7%，與文獻(xiàn)報道相近[33]，所有發(fā)熱患者經(jīng)過禁食、補(bǔ)液、抗感染治療等保守治療后好轉(zhuǎn)。其中2例患者雖有術(shù)后發(fā)熱表現(xiàn)，但血常規(guī)未見確切白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞比值升高的證據(jù)，且其發(fā)熱時長較短，不除外應(yīng)激引起體溫一過性升高可能。所有發(fā)熱患者完善血培養(yǎng)亦未發(fā)現(xiàn)致病菌，更未出現(xiàn)嚴(yán)重感染等不良事件。值得注意的是，該研究中，發(fā)熱組較非發(fā)熱組中位手術(shù)時間更長，與既往研究[33]報道的手術(shù)時長可能是患者術(shù)后發(fā)熱的獨(dú)立影響因素這一觀點(diǎn)相互印證，但是由于發(fā)熱組與非發(fā)熱組樣本量相差過大，無法進(jìn)一步分析造成發(fā)熱的主要原因。

綜上所述，內(nèi)鏡下圈套器聯(lián)合異物鉗全層切除胃底小間質(zhì)瘤安全、有效，并發(fā)癥少、復(fù)發(fā)率低，操作簡單、節(jié)約時間，該手術(shù)方式可能更適合初學(xué)者學(xué)習(xí)，值得臨床推廣應(yīng)用。