李龐敏 劉立棟 王亞妮 毛培軍▲ 謝學(xué)健

1.空軍第九八六醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710054；2.空軍第九八六醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710054

甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟?。╤yperthyroid heart disease，HHD）為甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism，HT）常見的并發(fā)癥，是由于甲狀腺功能亢進(jìn)分泌過量的甲狀腺激素，對心臟長期的不良影響而導(dǎo)致的心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心律失常、心絞痛等癥狀和體征[1]。HHD在甲狀腺功能亢進(jìn)患者中的發(fā)病率為5%～26%[2-8]，目前認(rèn)為HHD的發(fā)病機(jī)制主要為甲狀腺激素持續(xù)性高水平及其對血流動力學(xué)的改變等，共同導(dǎo)致了該并發(fā)癥的發(fā)生[9]。伴隨心功能的持續(xù)受損，病情惡化，HHD受累的患者病死風(fēng)險增加20%[10]，僅次于甲狀腺功能亢進(jìn)危象[11]。目前對HHD的發(fā)病機(jī)制尚不清晰。其診斷主要靠患者癥狀、體征以及心臟彩超檢查等，但以上檢查均在病程后期才有異常改變[12]。因此發(fā)現(xiàn)及診斷心功能的早期改變尤為重要。心肌損傷早期的血清標(biāo)志物可在HHD的初期發(fā)生變化，對該病的早期診斷具有重要的臨床意義。本研究分析了合并HHD的HT患者心肌損傷早期的血清標(biāo)志物水平，評估其在HHD早期診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2019年12月于空軍第九八六醫(yī)院明確診斷為HT患者226例，心功能正常的HT患者150例，其中女91例，男59例，年齡16～76歲，為HT組；HHD患者76例，其中女45例，男31例，年齡39～83歲，為HHD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：①甲狀腺功能亢進(jìn)高代謝癥狀和體征；②甲狀腺體征：甲狀腺彌漫性腫大（B超檢查或查體）；③ TT4、FT4、TT3、FT3升高，血清 TSH降低[13]?；颊邿o原發(fā)性或是繼發(fā)性的心臟功能不全。HHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：有高代謝癥狀及體征、相應(yīng)實驗室檢查結(jié)果為依據(jù)，診斷HT。且至少伴有以下1項心臟功能異常：①心律失常；②心力衰竭；③心臟擴(kuò)大；④HT合并心絞痛或者心肌梗死。此類心功能異?；颊咴贖T治愈或緩解后，以上癥狀會明顯改善或消失。排除標(biāo)準(zhǔn)：除其他引起的心臟疾病的因素，合并有腫瘤、肝腎功能不全、糖尿病、惡性貧血以及其他自身免疫性疾病的患者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

收集患者性別、年齡、病程等基本信息，并采集甲狀腺功能、心肌酶譜、心電圖、心臟超聲等化驗及檢查結(jié)果。血清 TSH、TT4、FT4、TT3、FT3測定：采用雅培i2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及雅培原裝試劑盒；血清心肌酶譜測定采用西門子ADVIA2400全自動生化分析儀及配套試劑盒。所有患者均抽取空腹靜脈血，檢測血清心肌酶，包括AST、LDH、α-HBD、CK、CK-MB。AST＞40 U/L、LDH＞245 U/L、α-HBD＞182 U/L、CK＞190 U/L、CK-MB＞24 U/L即為心肌酶水平升高。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，服從正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗，不服從正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以α-HBD、CK-MB檢測結(jié)果繪制ROC曲線并作圖，計算曲線下面積，評估α-HBD、CK-MB診斷HHD的價值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清TSH及甲狀腺激素水平比較

HHD組患者血清FT3、FT4水平均高于HT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組患者 TSH、TT3、TT4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清TSH及甲狀腺激素水平比較[M（P25，P75）]

2.2 兩組患者血清心肌酶譜水平比較

HHD組患者的CK-MB、α-HBD水平明顯高于HT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組患者CK、AST、LDH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表 3。

表3 兩組患者血清心肌酶譜水平比較（U/L，）

表3 兩組患者血清心肌酶譜水平比較（U/L，）

注 AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸；LDH：乳酸脫氫酶；α-HBD：α-羥基丁酸脫氫酶；CK：肌酸激酶；CK-MB：激酶同工酶-MB

組別 n AST LDH α-HBD CK CK-MB HHD 組 76 24.24±6.91 173.64±23.61 169.11±47.14 110.17±26.52 34.26±14.38 HT 組 150 21.75±6.26 164.60±19.51 129.52±25.61 94.83±13.27 17.19±6.72 t值 -1.937 -1.774 16.029 0.217 15.587 P值 0.125 0.110 0.000 0.087 0.000

2.3 ROC曲線下面積

以α-HBD、CK-MB兩指標(biāo)的檢測結(jié)果繪制ROC曲線，使約登指數(shù)最大，ROC曲線下面積分別為 0.921、0.926，敏感度分別為 77.8%、74.1%，特異度分別為96.3%、90.7%，見圖1～2。

圖1 α-HBD ROC曲線

圖2 CK-MB ROC曲線

3 討論

HT是一種消耗性疾病，是由甲狀腺腺體不適當(dāng)?shù)爻掷m(xù)合成和分泌過量甲狀腺激素引發(fā)的內(nèi)分泌疾病?；颊卟〕淘介L，當(dāng)病情未得到有效控制，加之超生理量的甲狀腺激素持續(xù)作用于心臟[15-16]，此時心臟受累及心功能不全發(fā)生風(fēng)險顯著增加。HHD是HT嚴(yán)重并發(fā)癥之一[17]，其通常與HT患者的病程、年齡呈正相關(guān)[18-19]，病程長的HT患者，HHD的愈后不良。本研究結(jié)果提示HHD組平均年齡及平均病程均高于HT組。當(dāng)機(jī)體功能隨年齡增加逐漸減退時，心肌細(xì)胞纖維化也在不斷進(jìn)展，導(dǎo)致心肌細(xì)胞對甲狀腺激素耐受度降低，若此時體內(nèi)持續(xù)高水平甲狀腺激素得不到有效控制，即可進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷及心肌的損害[20]。有研究表明[21]，當(dāng)患者年齡大于60歲時，較低水平的血清TSH可能是誘發(fā)房顫的重要危險因素，這也是HHD老年患者多發(fā)的原因。此外本研究分析結(jié)果還提示HHD組血清 FT3、FT4均高于 HT組，表明 FT3、FT4的升高與HHD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系更為密切。HT狀態(tài)時持續(xù)高水平的甲狀腺素可增加心肌收縮力、加快心律，此時心臟舒張期縮短，致冠脈供血減少。甲亢時心肌處于高代謝狀態(tài)，高水平的FT4增加交感神經(jīng)興奮、導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜β受體數(shù)量增多，心肌細(xì)胞對兒茶酚胺的敏感性增加、心肌耗氧量加大致心肌細(xì)胞缺氧，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受到損傷[22-23]。另有研究表明甲狀腺功能亢進(jìn)時，甲狀腺激素分泌過量，可降低心肌ATP和磷酸肌酸含量，使cAMP活性增強(qiáng)，導(dǎo)致鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，鈉離子向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，心肌細(xì)胞電生理發(fā)生改變，表現(xiàn)為動作電位過程縮短，興奮閾值水平減弱，電興奮性增加。而此時心肌細(xì)胞纖維化的不斷進(jìn)展導(dǎo)致其對FT4的降解能力下降，超生理量的FT4直接作用于傳導(dǎo)系統(tǒng)，致使心肌淋巴細(xì)胞浸潤，甚至出現(xiàn)心肌的灶性壞死及纖維化，引發(fā)傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生；同時甲狀腺激素亦可增加心肌細(xì)胞對鈣和葡萄糖的攝取，使心肌收縮力增強(qiáng)，增加了回心血量和心輸出血量，使心臟負(fù)荷加重，若病情持續(xù)加重惡化，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭[24-25]。

有研究結(jié)果顯示，在HHD患者中心肌損害早于臨床癥狀出現(xiàn)，持續(xù)超生理水平的甲狀腺激素對心臟的毒性作使心臟長期處于超負(fù)荷狀態(tài)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變，從而發(fā)生生理及病理變化，如心肌肥大、心室重塑等。而此時能敏感快速反應(yīng)心肌代謝、代償功能變化的特異性標(biāo)志物亦發(fā)生了改變，這些指標(biāo)的改變可以幫助我們較早地對HHD患者的病情做出診斷及評估[26]。心肌損傷標(biāo)志物血清心肌酶包括 AST、LDH、CK、CK-MB、α-HBD，在心肌細(xì)胞損傷時升高，其在心肌細(xì)胞損害早期就可產(chǎn)生變化，能較早反映心功能的變化。有研究[27-28]顯示，甲亢患者中血清 CK-MB 升高，甲亢性心臟病時，心肌細(xì)胞出現(xiàn)損害，血清中主要以CK-MB、α-HBD、LDH升高為主。本研究統(tǒng)計分析結(jié)果顯示HHD組患者血清CK-MB、α-HBD水平較HT組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。這可能是持續(xù)高水平的甲狀腺素對心肌代謝造成的影響，亦與RAAS的過度激活及交感神經(jīng)系統(tǒng)極度興奮有關(guān)[8，29]。

CK-MB和α-HBD在體內(nèi)其他組織含量極少，主要存在于心肌細(xì)胞中，因此對心肌損傷診斷敏感性及特異性很高，在心肌損害早期即可升高。心肌損傷4 h后CK-MB即可升高[30]。α-HBD在心肌出現(xiàn)損傷時可顯著增高，其在心肌細(xì)胞中的含量也最多[31]。HT患者合并心臟受累，病程早期診斷其心臟損害尚且可逆，經(jīng)有效治療后可恢復(fù)正常[32]。

本研究中以CK-MB和α-HBD結(jié)果繪制ROC曲線下面積結(jié)論證實其診斷HHD具有較高特異度及敏感度，因此對HT患者尤其病程較長的應(yīng)動態(tài)觀察CK-MB、α-HBD水平變化，可較早的篩出心臟受損的患者，并給予及時評估及診治。